Acid valproic

Acid valproic là gì?

• Acid valproic hoặc natri valproat là thuốc chống động kinh, bị phân ly thành ion valproat ở đường tiêu hóa.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Ðộng kinh. Dùng đơn độc hoặc phụ trợ trong một số loại cơn sau: Cơn vắng ý thức, cơn động kinh giật cơ, cơn động kinh toàn thể (động kinh lớn), cơn mất trương lực và cơn phức hợp.
• Ðiều trị phụ trợ cho người bệnh có nhiều loại cơn, toàn thân.
• Valproat và ethosuximid có hiệu quả ngang nhau để điều trị cơn vắng ý thức, mặc dù ethosuximid đôi khi được chọn là thuốc hàng đầu vì có độc tính thấp hơn. Valproat được ưa dùng hơn đối với người bệnh vừa có cơn vắng ý thức vừa có cơn co giật toàn thân.
• Nhiều thầy thuốc dùng valproat là thuốc hàng hai (sau phenytoin hoặc carbamazepin) để điều trị cơn cục bộ. Valproat cũng có hiệu lực như phenytoin và carbamazepin để điều trị cơn co giật (động kinh lớn) và là thuốc được chọn ưu tiên trị các cơn mất trương lực và các cơn động kinh giật cơ.
• Chú ý: Semisodium valproat còn được dùng để điều trị cơn hưng cảm (cơn thao cuồng) và để điều trị dự phòng cơn đau nhức nửa đầu.

Chống chỉ định

• Viêm gan cấp, viêm gan mạn, có tiền sử bản thân hoặc gia đình bị viêm gan nặng, loạn chuyển hóa porphyrin, quá mẫn với valproat.

Thận trọng

• Người bệnh có tiền sử mắc bệnh gan. Người bệnh dùng nhiều thuốc chống co giật, trẻ em bị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, bị các cơn động kinh nặng kèm chậm phát triển trí tuệ, và bị bệnh não thực thể, thường có thể có nguy cơ cao.
• Cần ngừng thuốc ngay khi có thay đổi chức năng gan dù nghi ngờ hoặc có biểu hiện rõ. Trong một số trường hợp, rối loạn chức năng gan vẫn tiến triển mặc dù đã ngừng thuốc.
• Valproat thải trừ một phần trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa cetonic, nên khi xét nghiệm chất ceton trong nước tiểu, có thể nhận định sai.
• Valproat có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương, đặc biệt khi phối hợp với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác (như rượu), vì vậy người bệnh không nên tham gia các hoạt động nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy.

Thời kỳ mang thai

• Thuốc có thể gây quái thai. Nguy cơ cho trẻ bị tật nứt đốt sống xấp xỉ 1 - 2%, những dị dạng bẩm sinh khác là khuyết tật sọ mặt, dị tật tim mạch, hoặc bất thường về đông máu như fibrinogen thấp ở mẹ, giảm fibrinogen huyết ở trẻ nhỏ. Ðã có thông báo về suy gan dẫn đến tử vong ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ khi người mẹ dùng valproat trong lúc mang thai.

Thời kỳ cho con bú

• Valproat có tiết vào sữa. Nồng độ ở sữa bằng 1% đến 10% nồng độ trong huyết thanh. Người ta chưa biết có tác hại gì xảy ra cho trẻ bú. Tuy nhiên nên ngừng cho bú khi mẹ dùng valproat.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Suy gan dẫn đến tử vong đã xảy ra ở người bệnh dùng acid valproic. Sự cố này thường xảy ra trong 6 tháng điều trị đầu tiên (0,05 - 0,1%).
• Thường gặp, ADR > 1/100
  • Toàn thân: Chóng mặt, suy nhược, chán ăn kèm sút cân hoặc ăn ngon kèm tăng cân.
  • Máu: Giảm tiểu cầu, ức chế kết tập tiểu cầu, chảy máu kéo dài, thông số đông máu bất thường.
  • Tiêu hóa: Khó tiêu, đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
  • Gan: thay đổi chức năng gan như tăng transaminase (4 - 44%) và phosphatase.
  • Thần kinh: Run, ngủ gà hoặc mất ngủ.
• Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
  • Toàn thân: Ban đỏ rải rác.
  • Nội tiết: Mất kinh, kinh nguyệt không đều.
  • Gan: Ðộc tính nặng với gan (hoại tử gan gây tử vong) đối với trẻ dưới 3 tuổi.
  • Chuyển hóa: Tăng amoni huyết, giảm natri huyết.
  • Tâm thần: ảo giác.
  • Tiết niệu: Ðái dầm, tăng số lần đái.
  • Khác: Rụng tóc.
• Hiếm gặp, ADR < 1/1000
  • Toàn thân: Nhức đầu.
  • Máu: Giảm tiểu cầu nặng, giảm bạch cầu nặng, chảy máu, thiếu máu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm fibrinogen.
  • Tiêu hóa: Viêm tụy, táo bón.
  • Da: Tràn dịch dưới da.
  • Gan: Ðộc tính nặng đối với gan ở trẻ trên 3 tuổi.
  • Thần kinh: Dị cảm, mất điều hòa.
  • Tâm thần: Loạn tâm thần, lú lẫn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Ðộc tính gan nặng hoặc gây tử vong có thể có trước các triệu chứng không đặc hiệu, như không khống chế được cơn co giật, người khó chịu, yếu cơ, ngủ lịm, phù mặt, chán ăn và nôn. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh khi thấy xuất hiện các triệu chứng này. Cần xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị, và định kỳ sau đó, đặc biệt trong 6 tháng đầu.
• Cần tiến hành các xét nghiệm: Chức năng gan, thời gian đông máu, kết tập tiểu cầu và hàm lượng fibrinogen trước khi điều trị, sau đó 2 tháng một lần và trước khi tăng liều.
• Không được bắt đầu dùng hoặc phải ngừng valproat nếu xảy ra các bất thường sau: Giảm fibrinogen huyết, rối loạn đông máu, trị số transaminase tăng gấp 3 lần, tăng phosphatase kiềm và bilirubin trong huyết thanh kèm theo các triệu chứng lâm sàng về nhiễm độc gan. Nếu chỉ thấy transaminase tăng ít, cần giảm liều và theo dõi chức năng gan và xét nghiệm đông máu. Nếu xảy ra đau bụng nặng và nôn, cần xác định amylase trong huyết thanh, nếu thấy kết quả bệnh lý, cần ngừng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

• Cách dùng:
  • Acid valproic uống, viên nang acid valproic phải nuốt, không nhai, để tránh kích ứng tại chỗ ở miệng, họng. Nếu kích ứng đường tiêu hóa, thuốc có thể uống cùng thức ăn.
• Liều lượng:
  • Ðộng kinh (co giật): Phạm vi điều trị (định lượng huyết thanh): 50 - 100 microgam/ml. Ðộng kinh cục bộ phức hợp, liều ban đầu thông thường trong đơn trị liệu hoặc trong đa trị liệu như thuốc phụ trợ trong phác đồ điều trị hiện có, đối với người lớn và trẻ em 10 tuổi, 10 - 15 mg/kg/ngày.
  • Cơn vắng ý thức đơn giản hoặc phức hợp: Liều ban đầu thông thường 15 mg/kg/ngày. Liều lượng có thể tăng 5 - 10 mg/kg/ngày cách nhau 1 tuần cho tới khi kiểm soát được cơn giật hoặc các tác dụng phụ ngăn cản tăng liều thêm.
  • Liều tối đa khuyến cáo: 60 mg/kg/ngày.
  • Thuốc phải uống làm 2 lần hoặc hơn khi liều vượt quá 250 mg hàng ngày. Ðiều trị trạng thái động kinh trơ với điều trị bằng diazepam tĩnh mạch: 400 - 600 mg acid valproic thụt hậu môn hoặc thuốc đạn, cách 6 giờ/1 lần.
  • Liều thông thường ở trẻ em:
    • Chống co giật: Trẻ từ 1 đến 12 tuổi.
    • Ðơn trị liệu: Ban đầu uống: 15 - 45 mg/kg/ngày, liều tăng cách nhau 1 tuần từ 5 - 10 mg/kg một ngày khi cần và dung nạp được thuốc.
    • Ða trị liệu: Uống 30 - 100 mg/kg/ngày.
    • Ðiều chỉnh liều dựa theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ chống co giật trong huyết thanh.
  • Chú ý:
    • Ðể điều trị cơn hưng cảm: Uống semisodium valproat, ngày đầu 750 mg/ngày, chia làm 2 lần, rồi nhanh chóng nếu có thể, tăng liều dần đến liều thấp nhất có hiệu quả, tới mức tối đa là 60 mg/kg/ngày.
    • Ðể dự phòng cơn đau nhức nửa đầu: Uống semisodium valproat mỗi lần 250 mg, ngày uống 2 lần, mức tối đa là 1 g/ngày.
    • Liều thông thường ở người cao tuổi: Cần dùng liều thấp hơn so với liều người lớn. Người đang dùng các thuốc gây cảm ứng enzym ở gan có thể phải dùng liều cao hơn phụ thuộc vào nồng độ huyết thanh của liều thuốc trước.

Tương tác thuốc

• Valproat có thể tăng cường tác dụng của các chất ức chế hệ thần kinh trung ương (như rượu, benzodiazepin, các thuốc chống động kinh khác). Trong đợt đầu điều trị, cần xác định nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống động kinh dùng đồng thời.
• Dùng đồng thời valproat với các thuốc liên kết mạnh với protein (như aspirin, carbamazepin, dicoumarol, phenytoin...) có thể làm thay đổi nồng độ valproat trong huyết thanh. Các salicylat ức chế chuyển hóa, nên không được dùng cho người bệnh đang dùng valproat.
• Valproat có thể làm tăng nồng độ phenobarbital trong huyết thanh. Primidon bị chuyển hóa thành barbiturat, do đó cũng gây ra tương tác như vậy. Valproat có thể làm thay đổi nồng độ phenytoin trong huyết thanh: Làm giảm nồng độ phenytoin toàn phần trong huyết thanh và làm tăng nồng độ phenytoin tự do so với phenytoin liên kết với protein.
• Dùng đồng thời valproat và clonazepam có thể gây trạng thái vắng ý thức liên tục ở người bệnh có tiền sử động kinh kiểu cơn vắng ý thức. Valproat có thể ảnh hưởng đến nồng độ ethosuximid trong huyết thanh. Người bệnh dùng valproat và ethosuximid, đặc biệt khi dùng cùng với thuốc chống co giật khác, cần theo dõi sự thay đổi nồng độ của cả hai thuốc trong huyết thanh.
• Khi dùng valproat với các thuốc có ảnh hưởng đến sự đông máu (như aspirin, warfarin...) các triệu chứng chảy máu có thể xảy ra.
• Valproat (và cả một số thuốc chống động kinh) làm mất tác dụng của thuốc uống tránh thai.

Ðộ ổn định và bảo quản

• Bảo quản nang và viên nén ở 15 - 250C, nơi khô ráo. Bảo quản siro ở nhiệt độ dưới 300C.

Hướng dẫn cách xử trí

• Quá liều valproat có thể gây ngủ gà, blốc tim và hôn mê sâu. Ðã có trường hợp tử vong. Vì valproat được hấp thu rất nhanh, nên lợi ích của rửa dạ dày hoặc gây nôn phụ thuộc vào thời gian kể từ khi uống thuốc. Cần áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung, đặc biệt cần duy trì lượng nước tiểu bài xuất.
• Naloxon làm mất tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của valproat dùng quá liều. Nhưng naloxon cũng có thể làm mất tác dụng chống động kinh của valproat, vì thế cần thận trọng khi dùng naloxon.