Brentuximab Vedotin

Brentuximab Vedotin là gì?

• Brentuximab vedotin, còn được gọi là Adcetris®, là một liên hợp kháng thể-thuốc kết hợp kháng thể chống CD30 với thuốc monomethyl auristatin E (MMAE). Nó là một chất chống tân sinh được sử dụng trong điều trị ung thư hạch Hodgkin và u lympho tế bào lớn anaplastic toàn thân.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Seattle Genetic đã công bố phê duyệt ADCETRIS® của FDA (Brentuximab Vedotin) kết hợp với hóa trị liệu cho người lớn mắc bệnh ung thư hạch Hodgkin giai đoạn III hoặc IV chưa được điều trị trước đó vào tháng 3 năm 2018 [L1737, L1739]. Ung thư hạch Hodgkin sau thất bại trong ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) hoặc sau thất bại của ít nhất hai chế độ hóa trị liệu đa tác nhân trước đó ở những bệnh nhân không phải là ứng cử viên ASCT [nhãn FDA], [L1737]. U lympho tế bào lớn anaplastic hệ thống sau thất bại của ít nhất một chế độ hóa trị liệu đa tác nhân trước đó [nhãn FDA].

Dược lực học

• Brentuximab vedotin gây ra apoptosis của các tế bào khối u bằng cách ngăn chặn sự phát triển chu kỳ tế bào của giai đoạn G2 sang M thông qua sự phá vỡ mạng lưới vi hạt tế bào, do đó ngăn chặn sự phát triển và tăng sinh khối u [nhãn FDA]. Ung thư hạch Hodgkin (HL) được đặc trưng bởi các tế bào Reed-Sternberg ác tính biểu hiện CD30, một dấu hiệu của ung thư hạch tế bào lớn [A32159]. Cho đến tháng 3 năm 2018, Hướng dẫn về Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia Hoa Kỳ cho bệnh nhân mắc bệnh HL (bệnh giai đoạn III / IV) tiến triển điều trị bằng adriamycin, bleomycin, vinblastine và dacarbazine (ABVD), hoặc bleomycin leo thang, etoposide, adriamycin, cyclophycin và prednison (BEACOPP) là chế độ điều trị đầu tay [L1740]. ABVD dường như có hiệu quả, với ít tác dụng phụ hơn, khi BEACOPP leo thang. BEACOPP được nâng cấp dẫn đến tỷ lệ sống không tiến triển lớn hơn nhưng không có sự khác biệt trong tổng thể sống sót. Tiến bộ gần đây trong công nghệ đã cho phép một sự thay đổi mới đối với liệu pháp ung thư nhắm vào các phân tử cụ thể. Brentuximab vedotin, một liên hợp kháng thể hướng CD30, nhắm mục tiêu có chọn lọc các tế bào HL ác tính [A32158]. Tác dụng của Brentuximab vedotin (1,8 mg / kg) trên khoảng QTc đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu đơn nhãn mở ở 46 bệnh nhân được chẩn đoán mắc khối u ác tính về huyết học biểu hiện CD30. Nuốt phải brentuximab vedotin không kéo dài khoảng QTc tim trung bình> 10 ms từ mức cơ bản. Không thể loại trừ sự gia tăng nhỏ hơn trong khoảng QTc trung bình (<10 ms) vì nghiên cứu này không bao gồm nhánh giả dược và cánh tay kiểm soát dương tính [nhãn FDA].

Động lực học

• Brentuximab vedotin bao gồm 3 phần: IgG1 của loài người tinh tinh nhắm mục tiêu chọn lọc CD30, monomethyl auristatin E (MMAE), là một tác nhân phá vỡ microtubule và liên kết dễ bị kháng protease. Kháng thể IgG1 cho phép Brentuximab vedotin nhắm mục tiêu các tế bào khối u biểu hiện CD30 trên bề mặt của chúng. Sau đó Brentuximab vedotin đi vào tế bào. Khi vào bên trong, trình liên kết được cắt ra để phát hành MMAE, liên kết phá vỡ mạng lưới vi ống [nhãn FDA]. Thành phần kháng thể của thuốc này là IgG1 tinh tinh chống lại CD30. Phân tử nhỏ, MMAE, là một hạt phá vỡ vi ống. MMAE được liên kết hóa trị với kháng thể bằng một liên kết. Dữ liệu cho thấy hoạt động chống ung thư của Adcertris là do sự gắn kết của các tế bào biểu hiện ADC với CD30, sau đó là nội hóa phức hợp ADC-CD30 và phát hành MMAE sau đó bằng cách phân tách protein. Liên kết MMAE với tubulin phá vỡ mạng lưới vi ống trong tế bào, gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và apoptotis của các tế bào ác tính [nhãn FDA].

Trao đổi chất

• Dữ liệu ở cả động vật và người cho thấy chỉ một phần nhỏ MMAE được giải phóng từ brentuximab vedotin được chuyển hóa. Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng sự trao đổi chất MMAE xảy ra chủ yếu thông qua quá trình oxy hóa bởi CYP3A4 / 5. Các nghiên cứu in vitro sử dụng microsome gan người chỉ ra rằng MMAE ức chế CYP3A4 / 5 nhưng không phải là các dạng đồng phân CYP khác. MMAE đã không tạo ra bất kỳ enzyme CYP450 chính trong các nền văn hóa chính của tế bào gan người [FDA LABEL].

Độc tính

• Phản ứng độc hại nghiêm trọng nhất được thấy ở bệnh nhân là bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển [nhãn FDA]. Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) sau khi bị nhiễm virus JC (không liên quan đến bệnh Creutzfeldt-Jakob). Các triệu chứng của tình trạng này bắt đầu ngấm ngầm và thường xấu đi dần dần. Các triệu chứng khác nhau tùy thuộc vào khu vực của não bị nhiễm bệnh. Trong khoảng hai trong số ba bệnh nhân, chức năng tâm thần suy giảm nhanh chóng, dẫn đến chứng mất trí nhớ. Nói và đi có thể trở nên ngày càng khó khăn. Tầm nhìn có thể bị suy giảm, và mù hoàn toàn có thể xảy ra. Hiếm khi, đau đầu và co giật có thể xảy ra, chủ yếu ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Di chứng nghiêm trọng nhất của tình trạng này là cái chết [L1743]. Các tác dụng phụ thường gặp của Adcetris có thể bao gồm: giảm bạch cầu, thiếu máu, bệnh thần kinh ngoại biên, buồn nôn, mệt mỏi, táo bón, tiêu chảy, nôn mửa và sốt. Trong một thử nghiệm, giảm bạch cầu trung tính xảy ra ở 91% bệnh nhân được điều trị bằng Adcetris cộng với hóa trị liệu, có liên quan đến tỷ lệ giảm bạch cầu do sốt 19% (giảm bạch cầu và sốt) [L1737]. Điều trị dự phòng bằng G-CSF, yếu tố tăng trưởng cho tủy xương để tạo ra các tế bào bạch cầu, được khuyên dùng với Adcetris cộng với hóa trị liệu để điều trị giai đoạn III hoặc IV cHL [L1737]. Adcetris có một cảnh báo đóng hộp nhấn mạnh nguy cơ nhiễm vi rút John Cickyham dẫn đến bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển, hoặc PML, một bệnh nhiễm trùng não hiếm gặp nhưng nghiêm trọng có thể gây tử vong. Rủi ro nghiêm trọng của Adcetris bao gồm bệnh lý thần kinh ngoại biên; dị ứng nặng (sốc phản vệ) hoặc phản ứng tại chỗ tiêm truyền; tổn thương máu, phổi và gan (độc tính về huyết học, phổi và gan); nhiễm trùng nặng / cơ hội; bất thường chuyển hóa (hội chứng ly giải khối u); phản ứng da liễu và biến chứng đường tiêu hóa. Adcetris có thể gây hại cho thai nhi và trẻ sơ sinh; Phụ nữ nên được cảnh báo về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi và sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả, và tránh cho con bú trong khi dùng Adcetris [L1737]. MMAE đã được tìm thấy là genotoxic trong nghiên cứu micronucleus tủy xương chuột thông qua một cơ chế aneugenic. Tác dụng này phù hợp với tác dụng dược lý của MMAE dưới dạng thuốc phá vỡ vi ống. Các nghiên cứu về khả năng sinh sản với Brentuximab vedotin hoặc MMAE chưa được thực hiện. Mặc dù vậy, kết quả nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chuột cho thấy khả năng Brentuximab vedotin có tác động tiêu cực đến chức năng sinh sản và khả năng sinh sản của nam giới. Trong một nghiên cứu độc tính liều lặp lại trong 4 tuần ở chuột với liều hàng tuần ở mức 0,5, 5 hoặc 10 mg / kg brentuximab vedotin, thoái hóa ống mô, không bào tế bào Sertoli, giảm khả năng sinh tinh và aspermia đã được quan sát thấy [L1737]. Tác dụng ở động vật được nhìn thấy chủ yếu ở liều 5 và 10 mg / kg brentuximab vedotin. Các liều này xấp xỉ gấp 3 và 6 lần liều khuyến cáo của con người là 1,8 mg / kg, tương ứng, dựa trên trọng lượng cơ thể cá nhân [nhãn FDA].