Busulfan

Busulfan là gì?

• Busulfan là một thuốc alkyl hoá, có tác dụng ngăn cản sự sao chép DNA và phiên mã RNA, nên làm rối loạn chức năng của acid nucleic, và có tác dụng không đặc hiệu đến các pha của chu kỳ phân chia tế bào. Busulfan có 2 nhóm methansulfonat không bền, đính vào các đầu đối diện nhau của mạch alkyl có 4 carbon.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Điều trị giảm nhẹ bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ; sử dụng phối hợp với cyclophosphamid để chuẩn bị trước khi ghép tuỷ.
• Xơ hoá tuỷ xương, tăng hồng cầu vô căn, tăng tiểu cầu.

Chống chỉ định

• Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ đã kháng busulfan trong lần điều trị trước.
• Không dùng busulfan khi chưa chẩn đoán đúng là bị các bệnh ghi trong phần chỉ định.
• Mẫn cảm với busulfan hoặc các thành phần khác có trong thuốc.

Thận trọng

• Busulfan có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không gây độc. Do đó, chỉ được dùng thuốc khi có thầy thuốc chuyên khoa ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong quá trình điều trị.
• Người tiêm thuốc và thao tác với thuốc phải được huấn luyện, đặc biệt là trong ghép tế bào gốc tạo máu, và biết xử trí khi người bệnh bị giảm nặng các huyết cầu.
• Người bệnh dùng thuốc dễ bị suy tuỷ, dẫn đến nhiễm khuẩn và xuất huyết . Vì các tai biến này có thể dẫn đến tử vong, cần hướng dẫn bệnh nhân phải báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy sốt, đau họng, chảy máu bất thường, người bầm tím hoặc thiếu máu.
• Trước và trong khi điều trị, người bệnh cần xét nghiệm máu định kỳ (như hemoglobin hoặc hematocrit; bạch cầu và công thức bạch cầu, tiểu cầu) ít nhất mỗi tuần một lần.
• Vì tác dụng ức chế tối đa tuỷ xương xảy ra chậm, nên phải ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều khi có dấu hiệu đầu tiên của ức chế tuỷ xương. Trong một số trường hợp, xét nghiệm tuỷ xương có thể cần cùng với xét nghiệm máu. Quyết định về thay đổi liều hoặc tiếp tục dùng thuốc phải dựa vào kết quả xét nghiệm máu. Không được dùng busulfan khi không có điều kiện xét nghiệm máu ít nhất tuần một lần.
• Dùng busulfan, phải thật thận trọng với bệnh nhân có tuỷ xương đã có tổn hại, do trước đây đã dùng thuốc gây ức chế tuỷ xương, hoặc liệu pháp tia xạ, hoặc tuỷ xương đang giai đoạn phục hồi.
• Ngoài độc tính cao với máu và phổi, cần hướng dẫn bệnh nhân biết các tai biến khác, để nếu xảy ra, phải báo ngay cho thầy thuốc biết như yếu đột ngột, mệt mỏi bất thường, chán ăn, giảm cân, buồn nôn và nôn, xạm da kèm hội chứng suy mòn, hoặc hội chứng kiểu Addison.
• Người bị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ thường có tăng acid uric - huyết, cần phải điều trị trước khi dùng busulfan (bù đủ nước và dùng alopurinol).
• Khi dùng busulfan liều cao, cần đề phòng cơn co giật, nhất là ở người có tiền sử động kinh, chấn thương sọ não, bằng cách cho dùng các thuốc nhóm benzodiazepin.
• Cũng cần thông báo cho bệnh nhân biết các tai biến khác có thể xảy ra như vô sinh, mất kinh, tăng sắc tố da, quá mẫn, khô da và niêm mạc, đục thuỷ tinh thể. Bản thân busulfan cũng có thể gây đột biến và gây ung thư.
• Những bệnh nhân bị bệnh thiếu máu Cooley (hoặc thiếu máu Địa trung hải) dễ bị tử vong khi dùng phối hợp busulfan với cyclophosphamid do bị chèn ép tim. Đau bụng và nôn là những biểu hiện trước khi xảy ra chèn ép tim.
• Với trẻ em, tính an toàn và hiệu quả của busulfan tiêm chưa xác định được, nên không khuyến cáo dùng cho trẻ em. Busulfan uống đáp ứng kém với bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ týp “thanh thiếu niên”. Bệnh này thường xảy ra ở trẻ em không có nhiễm sắc thể Philadelphia. Liều dùng có thể được áp dụng như liều người lớn tính theo cân nặng.
• Với người cao tuổi, tính an toàn và hiệu quả của busulfan còn chưa xác định được. Trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II, dùng busulfan tiêm như một thành phần hợp thành trong phác đồ điều trị bổ trợ trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, thấy 5 trong số 61 bệnh nhân trên 55 tuổi (57 – 64 tuổi) đều có kết quả.

Thời kỳ mang thai

• Busulfan gây tổn hại cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu có thể, nên tránh dùng thuốc khi mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Cần có biện pháp tránh thai, khi có vợ hoặc chồng đang điều trị busulfan.
• Dimethylacetamid là dung môi thường được dùng để pha thuốc busulfan tiêm, cũng có thể gây tổn hại cho thai, khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

• Chưa biết busulfan có tiết được vào sữa mẹ không. Nhưng do thuốc có thể gây tai biến rất nặng cho trẻ, nên cần xem xét để quyết định, hoặc là không dùng thuốc, hoặc nếu dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Tỷ lệ tử vong: Busulfan rất độc. Thử lâm sàng trên 61 người bệnh bị các thể ung thư máu khác nhau, có tiến hành cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, mà trong phác đồ có busulfan tiêm. Kết quả là tử vong 2 (3,3%) trong vòng 28 ngày sau khi cấy ghép, và thêm 6 tử vong (9,8%) từ ngày 29 đến ngày 100 sau khi cấy ghép.
• Thường gặp, ADR > 1/100 (đa số trên 50% đến 100%).
  • Máu: Suy tuỷ (gần 100%), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, dẫn đến nhiễm khuẩn, viêm phổi.
  • Tiêu hoá: Buồn nôn và nôn (gần 100%), viêm miệng, ỉa chảy hoặc táo bón, chán ăn, đau bụng, khó tiêu; tỷ lệ thấp hơn là tắc ruột, khô miệng, trướng bụng, viêm tuỵ, viêm thực quản, nôn ra máu. Busulfan uống, tai biến cũng như loại tiêm, nhưng mức độ thấp hơn; ngoài ra, còn khô nứt môi, viêm niêm mạc miệng, viêm lưỡi.
  • Thần kinh: Chóng mặt, nhìn mờ, mất ý thức, máy cơ, cơn giật rung cơ, co giật, mất ngủ, lo âu, nhức đầu, chóng mặt, trầm cảm, lú lẫn, ảo giác, ngủ lịm, mê sảng. Busulfan uống liều cao cũng gây ra các tai biến như trên.
  • Da: Tăng sắc tố da.
  • Gan: Bệnh tắc tĩnh mạch gan, thường do busulfan phối hợp với cyclophosphamid hoặc thuốc chữa ung thư khác trước khi ghép tuỷ xương, có thể dẫn đến tử vong. Ngoài ra, vàng da ứ mật, xơ hoá gan, teo tế bào gan, hoại tử gan, tăng bilirubin, tăng ALT, tăng phosphatase kiềm.
  • Thận và chuyển hoá: Tăng acid uric huyết, bệnh thận do acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, hội chứng giống suy tuyến thượng thận kiểu Addison, nhưng không có dấu hiệu sinh hoá suy tuyến thượng thận; tăng glucose huyết, giảm magnesi huyết, kali huyết, calci huyết, phosphat huyết và natri huyết; tăng creatinin, tăng ure huyết; giảm niệu, huyết niệu và khó đái; viêm bàng quang xuất huyết.
• Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
  • Phổi và hô hấp: Hội chứng “phổi do busulfan” (loạn sản phổi phế quản, kèm xơ phổi kẽ lan toả). Ngoài ra, còn khó thở, ho, hen, thở sâu nhanh; viêm mũi, chảy máu mũi, viêm họng. Tỷ lệ thấp hơn có xẹp phổi, tràn dịch phổi, viêm xoang, ho ra máu.
  • Tim mạch: Chèn ép tim dẫn đến tử vong, thường do phối hợp với cyclophosphamid, xơ màng trong tim, nhịp tim nhanh, huyết khối, tăng hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim, rung nhĩ, ngoại tâm thu thất, suy thất trái, tràn dịch màng ngoài tim.
  • Miễn dịch: Bệnh do cấy ghép dẫn đến tử vong, khi dùng busulfan trong phác đồ điều trị bổ trợ trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen.
  • Da: Phát ban, ngứa, phản ứng dị ứng, rụng tóc, biến màu da, trứng cá, viêm da tróc vảy. Viêm và đau ở chỗ tiêm.
  • Mắt: Đục thuỷ tinh thể.
  • Xương cơ: Đau lưng, đau cơ, đau khớp, nhược cơ.
  • Đột biến, ung thư: Sai lạc nhiễm sắc thể, ung thư thứ phát.
  • Khác: Sốt, suy nhược, rối loạn thính giác, vú to ở đàn ông, nấc, loạn sản tế bào.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Nếu huyết cầu giảm nặng, phải ngừng thuốc. Sự phục hồi sau ngừng thuốc thường chậm hơn so với các thuốc alkyl hoá khác, có thể kéo dài 1 tháng đến 2 năm. Vì vậy, nếu huyết cầu nào giảm nhiều, thì phải truyền huyết cầu đó. Phải xét nghiệm, đếm tế bào máu hàng ngày cho đến khi phục hồi. Phải điều trị tích cực chống nhiễm khuẩn.
• Để phòng ngừa co giật, nhất là bệnh nhân đã có tiền sử co giật, hoặc bị chấn thương ở đầu, hoặc đã dùng thuốc gây co giật, cần dùng thuốc chống co giật như phenytoin.
• Để tránh bệnh tắc tĩnh mạch gan, đe doạ đến tính mạng bệnh nhân trong phác đồ điều trị trước khi ghép tế bào gốc tạo máu, cần xét nghiệm phosphatase kiềm, bilirubin, AST, ALT khi dùng busulfan và xét nghiệm hàng ngày từ khi ghép cho đến ngày thứ 28 để phát hiện sớm độc với gan. Các yếu tố nguy cơ bị tắc tĩnh mạch gan là khi tổng liều busulfan vượt quá 16 mg/kg, hoặc dùng phối hợp với các thuốc alkyl hoá khác, hoặc trước đó đã dùng liệu pháp tia xạ, đã dùng hoá trị liệu 3 lần trở lên, hoặc đã ghép tuỷ trước đó.
• Khi thấy có biểu hiện bệnh thận do acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, cần bù đủ dịch, kiềm hoá nước tiểu và dùng chất ức chế xanthin oxidase như alopurinol.
• Khi phát hiện có dấu hiệu đầu tiên của hội chứng “phổi do busulfan”, phải ngừng thuốc ngay. Có thể dùng corticosteroid, hô hấp nhân tạo; chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu.

Liều lượng và cách dùng

• Thuốc có thể uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.
  • Pha chế dung dịch busulfan tiêm truyền và cách sử dụng
  • Không được tiêm tĩnh mạch trực tiếp busulfan trong ống tiêm hoặc lọ, mà phải pha loãng để truyền tĩnh mạch. Dùng dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% để pha loãng busulfan đến nồng độ khoảng 0,5 mg/ml. Mỗi ống tiêm busulfan đều được cung cấp một cái lọc nylon 5 micromét.
  • Trước khi pha, phải tính thể tích dung dịch busulfan cần dùng. Phải hút dung dịch busulfan qua chính cái lọc đã được cung cấp, lấy đúng bằng thể tích dung dịch busulfan đã tính. Dùng một kim tiêm mới, bơm dung dịch thuốc vào một túi truyền hoặc một bơm truyền tĩnh mạch đã có sẵn thể tích dịch pha loãng cũng đã được tính toán. Phải bơm dung dịch thuốc vào dịch pha loãng, không được bơm dịch pha loãng vào dung dịch thuốc. Không được dùng bơm tiêm bằng polycarbonat để pha thuốc hoặc để tiêm thuốc. Dịch truyền busulfan đã pha loãng phải lắc lộn ngược mấy lần để đảm bảo thuốc trộn đều.
  • Người pha thuốc, truyền thuốc và thao tác với thuốc phải được huấn luyện, phải đi găng bảo vệ, mặc quần áo bảo hộ, đeo kính, đeo khẩu trang trong khi sử dụng thuốc. Phải có tủ hốt an toàn để pha thuốc.
  • Khi thuốc tiếp xúc với da sẽ gây phản ứng trên da. Nếu không may, thuốc dây bẩn vào da hoặc niêm mạc, cần phải rửa ngay thật kỹ với nhiều nước.
  • Lọ hoặc ống busulfan tiêm và các dung dịch thuốc đã pha loãng phải luôn luôn kiểm tra bằng mắt thường, nếu có kết tủa, vẩn đục hoặc đổi màu thì phải vứt bỏ.
  • Dung dịch busulfan đã pha loãng nên được truyền qua một catheter tĩnh mạch trung tâm, bằng một bơm truyền có điều khiển tốc độ để truyền trong 2 giờ. Trước và sau mỗi lần truyền dung dịch busulfan phải truyền khoảng 5 ml dung dịch tiêm natri clorid  0,9% hoặc glucose 5%.
• Liều lượng
  • Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen
    • Khi dùng phối hợp với cyclophosphamid trước khi ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều khuyến cáo của busulfan mỗi lần là 0,8 mg/kg trọng lượng lý tưởng hoặc trọng lượng thực của cơ thể (dùng trọng lượng nào thấp hơn), cứ 6 giờ một lần, trong 4 ngày liên tiếp (tổng cộng là 16 lần).
    • Đối với người béo phì, liều busulfan phải tính dựa vào trọng lượng cơ thể lý tưởng có điều chỉnh (bằng trọng lượng lý tưởng cộng với 0,25 lần của hiệu số giữa trọng lượng thực trừ trọng lượng lý tưởng của cơ thể).
    • Tất cả mọi bệnh nhân cần dùng trước phenytoin để phòng ngừa các cơn co giật. Ngoài ra,  mọi bệnh nhân đều phải dùng thuốc chống nôn, trước khi tiêm busulfan liều đầu tiên và theo một phác đồ nhất định trong suốt quá trình tiêm busulfan.
    • Cyclophosphamid mỗi ngày dùng liều 60 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, dùng 2 ngày liền, bắt đầu 6 giờ sau liều tiêm busulfan lần thứ 16. Sau 2 ngày tiêm cyclophosphamid, nghỉ 1 ngày, rồi ghép tuỷ.
    • Khi dùng busulfan uống như một phần hợp thành trong phác đồ điều trị bổ trợ trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều busulfan là 4 mg/kg mỗi ngày trong 4 ngày.
  • Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ theo hoá trị liệu thông thường
    • Liều busulfan uống phải tuỳ theo từng cá thể dựa vào đáp ứng lâm sàng, huyết học và sự dung nạp thuốc của người bệnh để thu được kết quả điều trị tối ưu với tai biến tối thiểu.
    • Để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ, liều thường dùng cho người lớn của busulfan là 4 – 8 mg mỗi ngày, nhưng giới hạn dùng thường thay đổi nhiều tuỳ theo bệnh nhân (1 – 12 mg mỗi ngày). Nếu tính liều theo trọng lượng cơ thể thì dùng liều 0,06 mg/kg hoặc 1,8 mg/m2.
    • Một số thầy thuốc khuyến cáo dùng liều 0,065 – 0,1 mg/kg mỗi ngày. Nếu dùng liều trên 4 mg mỗi ngày, số lượng bạch cầu sẽ giảm nhanh, nhưng chỉ nên dùng khi bệnh nặng. Liều cao hơn sẽ làm tăng nguy cơ bất sản tuỷ xương.
    • Số lượng bạch cầu giảm thường không thấy trong 10 - 15 ngày điều trị đầu tiên, thậm chí có thể còn tăng trong giai đoạn này. Nhưng đây không phải là do kháng thuốc, mà cũng không được tăng liều.
    • Do số lượng bạch cầu có thể còn tiếp tục giảm sau hơn 1 tháng ngừng thuốc; vì vậy, cần ngừng busulfan, khi số lượng bạch cầu giảm đến xấp xỉ 15.000/mm3. Một số thầy thuốc cho dùng busulfan đến khi bạch cầu giảm còn dưới 10.000/mm3; trong khi nhiều thầy thuốc khác cho ngừng thuốc khi bạch cầu còn trong khoảng 15.000 – 20.000/mm3; một số khác lại thực hiện giảm liều tuỳ theo mức độ giảm bạch cầu.
    • Sau khi ngừng thuốc, cần xét nghiệm bạch cầu mỗi tháng 1 lần. Nếu thấy bạch cầu lại tăng, đạt mức trên 50.000/mm3, phải dùng busulfan trở lại.
    • Còn chưa có sự thống nhất là nên dùng busulfan theo cách dùng liên tục hoặc ngắt quãng. Sau khi bạch cầu của bệnh nhân đã giảm đến mức cần thiết thì nhiều thầy thuốc cho dùng liều duy trì. Nhưng nhiều người khác cho rằng, độc tính ít xảy ra hơn khi dùng ngắt quãng, tức là khi bạch cầu giảm đến mức đạt yêu cầu thì ngừng thuốc, và chỉ dùng liều duy trì cho bệnh nhân nào mà nếu ngừng thuốc, bạch cầu lại tăng ngay.
    • Khi sự giảm bạch cầu không duy trì được trên 3 tháng, thì phải điều trị duy trì với liều 1 – 3 mg mỗi ngày để phòng ngừa tái phát. Liều duy trì tuỳ theo bệnh nhân, có thể chỉ 2 mg một tuần, nhưng có khi phải dùng đến 4 mg mỗi ngày.
    • Liều busulfan dùng cho trẻ em là 0,06 – 0,12 mg/kg hoặc 1,8 – 4,6 mg/m2 mỗi ngày. Cần phải  điều chỉnh liều để duy trì số bạch cầu vào khoảng 20.000/mm3.
  • Các bệnh khác
    • Trong điều trị xơ hoá tuỷ xương, liều khởi đầu của busulfan là 2 – 4 mg mỗi ngày. Sau đó, cũng dùng liều như trên, nhưng mỗi tuần chỉ dùng 2 – 3 lần. Liều dùng khi điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn là 2 – 6 mg mỗi ngày và tăng tiểu cầu là 4 – 6 mg mỗi ngày.

Tương tác thuốc

• Khi dùng phối hợp busulfan với thuốc khác cũng gây ức chế tuỷ xương, thì phải giảm liều busulfan.
• Dùng phối hợp busulfan với các thuốc gây độc tế bào có thể gây độc với phổi, một bệnh rất nặng, có thể dẫn đến tử vong.
• Độc tính với gan, giãn tĩnh mạch thực quản, tăng áp lực tĩnh mạch cửa khi dùng phối hợp busulfan và thioguanin kéo dài. Độc tính với gan được biểu hiện bằng tăng nồng độ enzym gan và gan tăng sản (tái sinh thành cục). Các tác dụng tương tự không thấy thông báo ở người dùng busulfan đơn độc.
• Itraconazol làm giảm độ thanh thải của busulfan khoảng 25%. Vì vậy, dùng phối hợp có thể sẽ làm AUC của busulfan tăng lên lớn hơn 1500 micromol . phút dẫn đến tắc tĩnh mạch gan.
• Phenytoin làm tăng độ thanh thải của busulfan khoảng 15% hoặc hơn, do gây cảm ứng enzym glutathion-S-transaminase (GST). Vì busulfan có thể gây co giật, nên thường dùng phối hợp busulfan với phenytoin. Nếu không dùng phenytoin hoặc thay phenytoin bằng thuốc chống co giật khác không gây cảm ứng GST, sẽ làm giảm độ thanh thải của busulfan. Vì vậy, cần theo dõi nồng độ busulfan trong huyết tương của người bệnh khi tiêm busulfan, nếu dùng loại thuốc chống co giật không phải phenytoin.
• Dùng acetaminophen phối hợp với busulfan hoặc dùng trong vòng 72 giờ trước busulfan sẽ làm giảm độ thanh thải của busulfan.

Độ ổn định và bảo quản

• Viên busulfan được để trong đồ bao gói kín ở nhiệt độ 15 – 30oC, tránh ẩm, tránh ánh sáng. Lọ hoặc ống tiêm busulfan để ở nhiệt độ 2 – 8oC. Khi hoà loãng trong dung dịch tiêm natri clorid  0,9% hoặc glucose 5%, dung dịch busulfan ổn định được 8 giờ ở nhiệt độ phòng (khoảng 25oC), nên phải được truyền xong trong vòng 8 giờ. Dung dịch busulfan hoà loãng với dung dịch tiêm natri clorid  0,9% để ở tủ lạnh 2 – 8oC, sau đó mới truyền, phải truyền hết trong vòng 12 giờ kể từ khi pha.

Tương kỵ

• Thuốc tiêm busulfan tương kỵ với nhiều loại thuốc, vì vậy, không được trộn hoặc truyền dung dịch busulfan với các dung dịch khác, nếu không biết rõ là có tương hợp.

Quá liều và xử trí

• Tác dụng độc chủ yếu của busulfan là trên tuỷ xương, nhưng cũng ảnh hưởng đến cả hệ thần kinh trung ương, gan, phổi, tiêu hoá. Một đứa trẻ 4 tuổi (17,5 kg) đã uống 140 mg (8 mg/kg) busulfan, nhưng vẫn sống. Dùng cho một trẻ 2 năm tuổi liều 2,1 mg/kg mỗi ngày, trong 11 ngày (tổng liều 23,1 mg/kg) trước khi cấy ghép tuỷ xương, đã cho kết quả tốt, không để lại di chứng. Liều 2,4 g busulfan cho một trẻ 10 tuổi đã dẫn đến tử vong.
• Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu khi bị ngộ độc busulfan. Nếu xảy ra quá liều, phải theo dõi chặt chẽ về huyết học và thực hiện các biện pháp hỗ trợ tích cực. Nếu uống quá liều vừa mới xảy ra, cần gây nôn hoặc rửa dạ dày. Nếu bệnh nhân hôn mê hoặc co giật, không có phản xạ nôn, rửa dạ dày có thể thực hiện bằng cách cho một ống nội khí quản để tránh hít các chất trong dạ dày vào phổi. Cho uống than hoạt sau khi đã gây nôn và rửa dạ dày.
• Vì có một báo cáo cho rằng busulfan có thể lọc máu được, do đó có thể thẩm tách máu khi dùng quá liều busulfan. Ngoài ra, có thể dùng glutathion để liên hợp với busulfan tạo ra chất chuyển hoá ít độc.