Carboplatin

Carboplatin là gì?

• Carboplatin (cũng giống cisplatin) có tác dụng độc tế bào, chống ung thư và thuộc loại chất alkyl hoá. Carboplatin tạo thành liên kết chéo ở trong cùng một sợi hoặc giữa 2 sợi của phân tử DNA, làm thay đổi cấu trúc của DNA, nên ức chế sự tổng hợp DNA. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ phân chia tế bào.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Ung thư buồng trứng (từ giai đoạn Ic đến IV, sau phẫu thuật; tái phát, di căn sau điều trị), ung thư phổi (cả ung thư phổi tế bào nhỏ, cả ung thư phổi không tế bào nhỏ), ung thư đầu và cổ, u Wilms, u não, u nguyên bào thần kinh, ung thư tinh hoàn, ung thư bàng quang, u nguyên bào võng mạc tiến triển và tái phát ở trẻ em.

Chống chỉ định

• Suy tuỷ nặng, suy thận nặng.
• Phụ nữ mang thai hoặc thời kỳ cho con bú (xem thêm ở dưới).
• Dị ứng nặng với thuốc có platin. Nhưng đã có người bệnh dị ứng với thuốc có platin khác, lại dung nạp được carboplatin. Dị ứng với các thành phần khác của thuốc (như manitol).

Thận trọng

• Carboplatin là thuốc rất độc và có chỉ số điều trị thấp. Đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không có biểu hiện độc. Vì vậy, thuốc chỉ được dùng dưới sự theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc chuyên khoa ung thư, và phải có các phương tiện để xử lý các tai biến do phản ứng phản vệ có thể xảy ra (oxygen, epinephrin, corticosteroid, thuốc kháng histamin...).
• Phải xét nghiệm huyết học hàng tuần, vì thuốc dễ gây suy tuỷ. Bạch cầu giảm dễ dẫn đến nhiễm khuẩn, tiểu cầu giảm dễ dẫn đến xuất huyết. Người trước đây đã dùng thuốc ức chế tuỷ xương, hoặc đã chiếu tia xạ, hoặc bị suy thận, rất dễ bị suy tuỷ.
• Phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận qua xác định độ thanh thải creatinin. Nếu suy thận nặng thì không được dùng carboplatin.
• Đối với người cao tuổi (trên 65 tuổi), carboplatin dễ gây độc thần kinh, gây ra bệnh thần kinh ngoại biên, suy thận và suy tuỷ hơn người trẻ.
• Số lượng trẻ em dùng thuốc còn ít, nhưng qua theo dõi, cũng thấy tai biến xảy ra như người lớn.

Thời kỳ mang thai

• Carboplatin gây độc cho thai. Vì vậy, về nguyên tắc, không được dùng cho người mang thai. Tuy nhiên, nếu người bệnh bị đe doạ đến tính mạng, mà các phương pháp điều trị khác đều không có hiệu quả, thì cũng có thể dùng.
• Người bệnh dùng carboplatin phải có biện pháp tránh thai. Phải thông báo cho người mang thai dùng thuốc và người đang dùng thuốc mà có thai biết là carboplatin gây độc nặng trên thai.

Thời kỳ cho con bú

• Hiện chưa biết là thuốc có tiết được vào sữa mẹ hay không, nhưng đã biết thuốc gây độc hại nặng cho trẻ, nên nếu người mẹ dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Carboplatin thường gây ra các tai biến rất nặng. Suy tuỷ xương là tai biến quan trọng nhất hạn chế việc sử dụng thuốc, thường dễ xảy ra ở người trước đó đã dùng thuốc chống ung thư (thí dụ cisplatin) hoặc xạ trị hoặc suy thận. Ngoài ra, các tai biến về tiêu hoá, thần kinh, mắt, tai và thận cũng khá phổ biến. Mức độ tác dụng phụ xảy ra phụ thuộc vào liều lượng thuốc, cách dùng thuốc đơn thuần hay phối hợp, chức năng gan, thận và cơ địa của bệnh nhân.
• Thường gặp, ADR > 1/100
  • Máu: Suy tuỷ xương: Đầu tiên là giảm tiểu cầu, rồi đến giảm bạch cầu, thiếu máu (70 – 90%).
  • Tiêu hoá: Buồn nôn và nôn (80 – 90%); đau bụng; ỉa chảy, táo bón, loét tiêu hoá do thuốc.
  • Thần kinh: Gồm dị cảm đầu chi, rung giật cơ, yếu cơ, mất vị giác, chuột rút, co giật. Độc thần kinh trung ương; độc thần kinh ngoại biên; đau chỗ u, đau người; suy nhược.
  • Tai: Giảm thính lực, ù tai.
  • Thận: Tăng creatinin - máu.
  • Gan: Tăng bilirubin, AST, phosphatase kiềm.
  • Mất điện giải: Giảm natri huyết, kali huyết, calci huyết, magnesi huyết.
  • Tim mạch: Suy tim, nghẽn mạch, bệnh mạch não.
  • Niệu - sinh dục: Hoại tử hoặc thoái hoá ống thận, phù kẽ.
  • Dị ứng: Mẫn cảm, ban da, mày đay, ngứa.
  • Rụng tóc: Thường xảy ra khi phối hợp với cyclophosphamid.
  • Chỗ tiêm: Đỏ, phồng, đau. Có thể hoại tử nếu tiêm thuốc ra ngoài mạch.
• Ít và hiếm gặp, ADR < 1/100
  • Toàn thân: Phản ứng phản vệ, hạ huyết áp.
  • Tim: Độc với tim nặng dẫn đến tử vong, nhưng không rõ có phải do carboplatin hay không.
  • Hô hấp: Co thắt phế quản.
  • Mắt: Giảm thị lực ở các mức độ khác nhau.
• Trên đây là tai biến khi dùng carboplatin đơn độc. Khi dùng phối hợp với các thuốc khác (ví dụ với cyclophosphamid trong điều trị ung thư buồng trứng tiến triển), tỷ lệ và mức độ tai biến cao hơn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Phản ứng phản vệ thường xuất hiện trong vòng vài phút sau khi dùng carboplatin. Khắc phục bằng cách tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid và thuốc kháng histamin.
• Khi bị suy tuỷ, phải ngừng thuốc cho đến khi bạch cầu trung tính vượt quá 2000/mm3 và tiểu cầu vượt quá 100 000/mm3 mới được dùng lại thuốc. Điều trị triệu chứng. Dùng kháng sinh nếu bị nhiễm khuẩn; truyền máu, truyền khối tiểu cầu nếu bị xuất huyết nặng. Dùng các yếu tố kích thích tăng bạch cầu hạt, tăng hồng cầu như filgrastim, erythropoietin.
• Nôn thường xảy ra sau khi dùng thuốc 6 – 12 giờ (có khi sau 24 giờ). Để hạn chế nôn, nên dùng trước thuốc chống nôn loại ức chế chọn lọc thụ thể serotonin (như granisetron, ondansetron) hoặc cisaprid, metoclopramid. Nếu nôn xảy ra muộn (sau 12 giờ), phải kết hợp thuốc chống nôn với corticosteroid (như dexamethason). Nếu nôn xảy ra sớm (trước 6 giờ), thường phải kết hợp thuốc chống nôn với làm thay đổi hành vi như thôi miên hoặc dùng thuốc an thần giải lo âu loại benzodiazepin.
• Các tai biến khác, nếu nặng, phải ngừng thuốc, cho đến khi phục hồi gần bình thường mới dùng thuốc trở lại.

Liều lượng và cách dùng

• Pha thuốc và sử dụng
  • Carboplatin thường được truyền tĩnh mạch trong 15 phút hoặc lâu hơn. Có thể truyền liên tục trong 24 giờ. Cũng có thể tiêm màng bụng.
  • Kim tiêm, bơm tiêm, ống thông, dụng cụ tiêm truyền không được có nhôm. Nếu có nhôm,  sẽ làm hỏng.
  • Phải rất thận trọng khi pha thuốc và khi thao tác với thuốc, không được để thuốc dây bẩn lên da. Thuốc bắn vào mắt có thể bị mù. Khi pha, thêm 5, 15 hoặc 45 ml nước cất tiêm, dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% vào các lọ 50 mg, 150 mg hoặc 450 mg để được dung dịch 10 mg/ml. Các dung dịch này, có thể được tiêm truyền trực tiếp hoặc pha loãng thêm với dung dịch tiêm glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% đến nồng độ 0,5 mg/ml.
  • Trước khi dùng, phải kiểm tra bằng mắt thường, xem thuốc có vẩn đục hoặc biến màu không. Nếu có, phải bỏ đi, không được dùng.
  • Phải tiêm thuốc vào trong mạch máu. Nếu tiêm ra ngoài mạch, có thể bị hoại tử.
• Liều dùng
  • Liều dùng của carboplatin phải dựa vào đáp ứng lâm sàng, sự dung nạp thuốc và độc tính, sao cho có kết quả điều trị tối ưu với tác dụng có hại ít nhất.
  • Liều khởi đầu phải dựa vào diện tích bề mặt cơ thể, và phải tính toán dựa vào chức năng thận.
  • AUC đích điển hình từ 5 - 7 tùy thuộc vào điều trị trước đó và các thuốc dùng phối hợp hoặc tia xạ.
  • Tổng liều cao có thể dùng tới 1.600 mg/m2 chia liều trong vài ngày, được sử dụng trong hóa trị liệu liều cao kết hợp với truyền tế bào gốc.
  • Dùng liều lặp lại phải sau ít nhất 4 tuần trở lên. Chỉ dùng khi các thông số huyết học đã phục hồi ở mức chấp nhận được. Phải chuẩn bị sẵn sàng các phương tiện để xử lý các tai biến có thể xảy ra.
  • Khi kết hợp với thuốc khác, phải có phác đồ cụ thể liều lượng của mỗi thuốc và trình tự dùng các thuốc.
  • Ung thư buồng trứng
    • Để điều trị ung thư buồng trứng tiến triển (giai đoạn III và giai đoạn IV), cần phối hợp với thuốc khác (ví dụ cyclophosphamid). Liều khởi đầu carboplatin cho người lớn là 300 mg/m2. Liều dùng cho lần sau phải điều chỉnh tuỳ theo mức giảm các huyết cầu trong lần điều trị trước, và chỉ dùng khi các huyết cầu đã trở về giới hạn chấp nhận được. Ngoài ra, liều carboplatin còn phải tính toán dựa vào chức năng thận (xem ở dưới). Dùng liều lần sau, phải sau 4 tuần, hoặc lâu hơn nếu độc tính trên máu phục hồi chậm. Tổng một đợt điều trị là 6 lần.
    • Khi dùng carboplatin đơn độc để điều trị ung thư buồng trứng tái phát, liều khởi đầu là 360 mg/m2, 4 tuần một lần (hoặc lâu hơn, nếu độc tính trên máu phục hồi chậm). Chỉ dùng lại carboplatin, nếu số lượng huyết cầu đã trở về giới hạn chấp nhận được. Điều chỉnh liều, tuỳ theo mức độ giảm huyết cầu trong lần dùng trước.
    • Nếu bệnh nhân không bị độc tính với máu đáng kể (tiểu cầu và bạch cầu trung tính theo thứ tự vẫn trên giới hạn 100 000 và 2000/mm3) trong lần dùng thuốc trước, thì lần này, dù dùng carboplatin đơn độc hay phối hợp, cũng nên tăng liều carboplatin lên 25%.
    • Đối với bệnh nhân có độc tính trên máu ở mức nhẹ đến vừa (tiểu cầu 50.000 – 100.000/mm3 và bạch cầu trung tính 500 – 2000/mm3) thì liều dùng lần sau bằng liều lần trước.
    • Đối với bệnh nhân có độc tính trên máu ở mức vừa đến nặng (tiểu cầu dưới 50 000/mm3 và bạch cầu trung tính dưới 500/mm3) ở lần trước, thì lần này giảm liều đi 25%.
    • Nếu sau 2 lần giảm, liều chỉ còn bằng 50% liều ban đầu mà vẫn giảm các huyết cầu từ vừa đến nặng, có thể thay carboplatin bằng cisplatin, vì cisplatin có độc tính trên tuỷ xương thấp hơn carboplatin.
  • Các loại ung thư khác đã nêu ở phần chỉ định
    • Liều carboplatin dùng điều trị các loại ung thư khác cũng tương tự như ung thư buồng trứng. Tuy nhiên, liều khởi đầu đã có người dùng đến 400 mg/m2.
  • Liều cho người suy thận
    • Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút có nguy cơ suy tuỷ cao; vì thế, cần giảm liều. Nếu độ thanh thải creatinin là 41 – 59 ml/phút, liều khởi đầu là 250 mg/m2. Nếu độ thanh thải 16 – 40 ml/phút, liều khởi đầu là 200 mg/m2.
    • Liều dùng lần sau cũng phải được điều chỉnh tuỳ theo sự dung nạp, đáp ứng điều trị và mức độ suy tuỷ.
    • Liều trẻ em: Với hiểu biết hiện nay, không thể khuyến cáo một liều đặc biệt nào để dùng cho trẻ em.

Tương tác

• Dùng phối hợp với thuốc khác cũng gây suy tuỷ hoặc điều trị tia xạ sẽ làm tăng độc tính trên máu. Vì vậy, nếu bệnh nhân dùng phối hợp, phải theo dõi thật thận trọng. Liều dùng và thời gian dùng phải điều chỉnh sao cho độc tính ở mức chấp nhận được. Ngoài ra, những người đã dùng thuốc chống ung thư trước đó, độc tính trên máu cũng nặng hơn. Khi phối hợp với cyclophosphamid, độc tính trên máu (gây suy tuỷ), độc tính trên tiêu hoá, thần kinh, trên thính giác và thị giác đều tăng lên nhiều.
• Bản thân carboplatin cũng gây độc với thận, nhưng khả năng gây độc chỉ nhẹ đến vừa phải. Nếu phối hợp với aminoglycosid hoặc thuốc cũng gây độc cho thận sẽ làm tăng mạnh độc tính trên thận và thính giác. Nếu phải phối hợp, cần rất thận trọng.
• Khi phối hợp với các thuốc có tác dụng độc trên thính giác (aminoglycosid, furosemid, ifosfamid) sẽ làm tăng tác dụng độc trên thính giác của carboplatin. Trẻ em dùng liều carboplatin cao hơn liều khuyến cáo, lại phối hợp với thuốc gây độc với thính giác, có thể dẫn đến điếc.
• Dùng phối hợp carboplatin với các thuốc khác gây nôn sẽ làm tăng nôn.
• Warfarin: Tăng tác dụng dễ gây chảy máu khi phối hợp với carboplatin.
• Phenytoin: Nồng độ phenytoin có thể giảm khi dùng đồng thời với carboplatin.

Độ ổn định và bảo quản

• Thuốc bột carboplatin đựng trong lọ kín, tránh ánh sáng, bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30oC.
• Bột carboplatin pha với nước cất tiêm, dung dịch tiêm glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% thành dung dịch 10 mg/ml (1%) ổn định được 8 giờ ở nhiệt độ 25oC. Dung dịch 1% trong nước cất có pH 5 – 7.
• Dung dịch carboplatin trong natri clorid 0,9% để ở 25oC, nồng độ giảm 5% sau 24 giờ. Nếu nồng độ natri clorid thấp hơn, nồng độ carboplatin giảm ít hơn. Nếu pha trong glucose 5%, carboplatin ổn định trong 24 giờ.
• Dung dịch carboplatin trong glucose 5% ổn định trong 7 ngày ở 25oC, nếu đựng trong túi nhựa PVC và tránh ánh sáng.
• Tuy kết quả nghiên cứu bảo quản như đã trình bày ở trên, nhưng dung dịch carboplatin pha ra, nên dùng trong vòng 8 giờ.

Tương kỵ

• Carboplatin phản ứng với nhôm gây kết tủa và làm mất tác dụng. Các kim tiêm, bơm tiêm, ống thông, dụng cụ pha chế và sử dụng thuốc có nhôm không được dùng khi sử dụng carboplatin.

Quá liều và xử trí

• Khi dùng quá liều sẽ xuất hiện rất nhiều biểu hiện độc, nặng nhất là suy tuỷ và độc với gan. Kế đó là độc tính với thận, thần kinh, thính giác, tiêu hoá.
• Xử trí:
  • Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu.
  • Khi biết là dùng quá liều, trước tiên phải ngừng thuốc.
  • Điều trị triệu chứng. Các phản ứng quá mẫn (biểu hiện phù mặt, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, huyết áp hạ) nên xử trí bằng tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid, thuốc kháng histamin.
  • Để chống suy tuỷ, cần truyền máu, hoặc truyền riêng tiểu cầu, hồng cầu, dùng thuốc kích thích dòng tế bào bạch cầu.
  • Về nguyên tắc, carboplatin có thể thẩm tách máu được, nhưng còn chưa biết phương pháp này có tăng thải trừ carboplatin được không, vì carboplatin và các chất chuyển hoá của nó ở dạng tự do, không liên kết với protein trong huyết tương, có hàm lượng thấp.