Docetaxel

Docetaxel là gì?

Docetaxel là một taxan bán tổng hợp tương tự như paclitaxel.

----------------------------------------------------

Công dụng

Ung thư vú.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
Ung thư tuyến tiền liệt.
Ung thư dạ dày.
Ung thư đầu - cổ.

Liều dùng - Cách dùng

Thuốc chỉ được dùng theo đường truyền tĩnh mạch. Thời gian truyền thường là 1 giờ và có thể nhanh hơn nếu bệnh nhân không bị phản ứng ở lần truyền đầu tiên. Không truyền trong thời gian quá lâu (ví dụ: 6 - 24 giờ) hoặc những lần truyền gần nhau (ví dụ: cách nhau 5 ngày).
Cách pha thuốc:
- Phải thận trọng khi pha thuốc (đeo khẩu trang, đi găng tay). Nếu bị thuốc dây vào da, niêm mạc thì phải rửa ngay bằng xà phòng và nhiều nước. Chỉ lấy lọ thuốc đậm đặc hoặc lọ thuốc bột docetaxel ra khỏi tủ lạnh 5 phút trước khi pha loãng.
- Với dung dịch thuốc đậm đặc: Phải pha loãng trước khi truyền theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Loại chỉ cần 1 bước pha loãng: Rút ra lượng docetaxel cần thiết từ lọ rồi bơm vào túi hoặc chai truyền chứa 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để có được dung dịch có nồng độ docetaxel 0,3 - 0,74 mg/ml. Nếu liều docetaxel lớn hơn 200 mg thì thể tích truyền tĩnh mạch phải lớn hơn nhưng vẫn phải đảm bảo là nồng độ không cao hơn 0,74 mg/ml. Trộn kỹ dung dịch pha loãng bằng cách xoay nhẹ chai/túi. Loại cần 2 bước pha loãng: bước 1 là rút hết dung môi trong lọ dung môi (được cung cấp cùng với lọ thuốc) rồi bơm vào lọ đựng dung dịch thuốc đậm đặc để có dung dịch ban đầu có nồng độ docetaxel 10 mg/ml. Lộn lên lộn xuống (không được lắc) lọ này trong ít nhất là 45 giây để trộn lẫn hoàn toàn. Dung dịch này phải trong nhưng có thể có một ít bọt ở trên do có polysorbat 80. Để yên vài phút cho tan bọt rồi tiếp tục pha loãng (có thể vẫn còn một chút bọt) thành dung dịch để truyền ngay hoặc để vào trong tủ lạnh hay ở nhiệt độ phòng trong vòng 8 giờ. Để pha dung dịch thuốc truyền ngay, rút ra lượng docetaxel cần thiết từ lọ có nồng độ 10 mg/ml vừa pha rồi bơm vào túi hoặc chai truyền chứa 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để có được dung dịch có nồng độ docetaxel 0,3 - 0,74 mg/ml. Nếu liều docetaxel lớn hơn 200 mg thì thể tích truyền tĩnh mạch phải lớn hơn nhưng vẫn phải đảm bảo là nồng độ không cao hơn 0,74 mg/ml. Trộn kỹ dung dịch pha loãng bằng cách xoay nhẹ chai/túi.
- Với dạng bột đông khô: Phải hòa tan rồi pha loãng để có dung dịch thuốc truyền tĩnh mạch. Dùng dung môi được nhà sản xuất cung cấp để hòa tan. Cho 1 ml dung môi vào lọ ghi có 20 mg docetaxel để có dung dịch chứa 20 mg trong 0,8 ml hoặc cho 4 ml dung môi vào lọ ghi có 80 mg docetaxel để có dung dịch có nồng độ docetaxel 24 mg/ml. Lắc mạnh lọ để thuốc tan hết. Thuốc trong lọ phải trong nhưng có thể có ít bọt do polysorbat 80. Để yên vài phút cho tan bọt rồi tiếp tục pha loãng thành dung dịch để truyền ngay hoặc để vào trong tủ lạnh hay ở nhiệt độ phòng trong vòng 8 giờ. Để có dung dịch cuối cùng truyền tĩnh mạch, rút ra lượng thuốc cần thiết và bơm vào chai/lọ chứa 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để có được dung dịch có nồng độ docetaxel 0,3 - 0,74 mg/ml. Nếu liều docetaxel lớn hơn 200 mg thì thể tích truyền tĩnh mạch phải lớn hơn nhưng vẫn phải đảm bảo là nồng độ không cao hơn 0,74 mg/ml. Trộn kỹ dung dịch pha loãng bằng cách xoay nhẹ chai/túi.
- Sau khi pha loãng phải quan sát kỹ xem có tủa hoặc biến màu không. Nếu lọ dung dịch đục, có tủa thì phải loại bỏ.
Liều dùng:
- Điều trị ung thư vú
  - Điều trị ung thư vú giai đoạn sớm (trị liệu kết hợp) cho bệnh nhân còn mổ được, có hạch: docetaxel được dùng kết hợp với doxorubicin và cyclophosphamid. Liều: docetaxel 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ; sau khi đã truyền doxorubicin 50 mg/m2 và 500 mg/m2 cyclophosphamid 1 giờ. Cứ 3 tuần truyền một lần. Dùng 6 chu kỳ.
  - Điều trị ung thư vú giai đoạn muộn phát triển tại chỗ hoặc có di căn sau khi hóa trị liệu trước đó thất bại: Liều khuyên dùng là 60 - 100 mg/m2 docetaxel truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, 3 tuần 1 lần nếu bệnh nhân dung nạp thuốc. Với bệnh nhân dù liều ban đầu là 60 mg/m2 mà không bị tác dụng phụ nặng (sốt có giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu trung tính nặng hơn 1 tuần, phản ứng da nặng, bệnh thần kinh ngoại vi nặng) thì có thể dùng liều cao hơn. Chưa xác định được số chu kỳ trị liệu trên 4 - 5 chu kỳ.
- Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
  - Điều trị bước 1 cho bệnh nhân ở giai đoạn muộn, không mổ được, u phát triển tại chỗ hoặc di căn: liều khuyên dùng là 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch 1 giờ; sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2 trong 30 - 60 phút. Cứ 3 tuần dùng 1 lần.
  - Điều trị bước 2 cho bệnh nhân giai đoạn muộn (đơn trị liệu): Docetaxel 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ; 3 tuần 1 lần. Không nên dùng liều cao hơn vì độc tính của thuốc tăng mạnh ở những bệnh nhân này (huyết học, nhiễm khuẩn, tử vong do trị liệu).
- Điều trị ung thư tuyến tiền liệt
  - Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng hormon, di căn: Docetaxel 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ; 3 tuần 1 lần. Prednisolon 5 mg uống ngày 2 lần, dùng liên tục.
- Điều trị ung thư dạ dày
  - Cần dùng trước thuốc chống nôn và bồi phụ đủ nước trước khi truyền cisplatin. Có thể phải dùng yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) để phòng ngừa sớm. Điều trị bước 1 ung thư biểu mô tuyến dạ dày có chỉ số toàn trạng KPS > 70: Docetaxel 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ vào ngày 1; sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2 trong 1 - 3 giờ; sau khi truyền xong cisplatin thì truyền fluorouracil 750 mg/m2 liên tục trong 24 giờ trong 5 ngày (từ ngày 1 đến ngày 5). Cứ 3 tuần 1 lần.
  - Điều trị ung thư đầu và cổ
  - Cần dùng trước thuốc chống nôn và bồi phụ đủ nước trước khi truyền cisplatin. Cần dùng thuốc kháng sinh phòng ngừa nhiễm khuẩn giảm bạch cầu trung tính.
  - Hóa trị liệu trước khi xạ trị ung thư biểu mô tế bào sừng vùng đầu, cổ giai đoạn muộn phát triển tại chỗ, không mổ được: Docetaxel 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ (ngày 1), sau đó truyền cisplatin 75 mg/m2 trong 1 giờ (ngày 1); sau khi truyền xong cisplatin thì truyền fluorouracil 750 mg/m2 liên tục trong 24 giờ trong 5 ngày (từ ngày 1 đến ngày 5). Dùng phác đồ này 3 tuần một lần trong 4 chu kỳ. Sau đó xạ trị.
  - Hóa trị liệu trước hóa - xạ trị ung thư biểu mô tế bào sừng vùng đầu, cổ giai đoạn muộn phát triển tại chỗ, không mổ được hoặc bệnh ít có khả năng chữa bằng phẫu thuật hoặc người cần bảo tồn cơ quan: Docetaxel 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ (ngày 1), sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 100 mg/m2 trong 30 phút đến 3 giờ (ngày 1), sau đó truyền tiếp liên tục trong 24 giờ fluorouracil 1000 mg/m2 trong 4 ngày (ngày 1 đến ngày 4). Dùng phác đồ này 3 tuần một lần trong 3 chu kỳ. Sau khi chấm dứt hóa trị liệu thì tiến hành hóa - xạ trị.
- Thay đổi liều do độc tính và chống chỉ định tiếp tục trị liệu
  - Độc tính bao gồm sốt có giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu trung tính ≤ 500/mm3 hơn 1 tuần, phản ứng da nặng hoặc do tích lũy; với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ còn có tiểu cầu < 25 000/mm3 và các tác dụng phụ không phải huyết học mức độ 3/4.
  - Ung thư vú (đơn trị liệu): Nếu liều ban đầu là 100 mg/m2 thì giảm xuống 75 mg/m2; nếu bệnh nhân vẫn bị độc thì giảm xuống 55 mg/m2 hoặc ngừng dùng thuốc. Ngừng thuốc nếu bị bệnh thần kinh ngoại biên ≥ mức độ 3. Bệnh nhân dùng liều ban đầu 60 mg/m2 không bị độc thì có thể dùng liều cao hơn.
  - Ung thư vú (trị liệu kết hợp): Dùng phác đồ TAC (gồm Taxotere là tên khác của docetacel, Adriamycin là tên khác của doxorubicin và cyclophosphamid) khi bạch cầu trung tính ≥ 1 500/mm3. Bệnh nhân bị sốt có giảm bạch cầu trung tính phải dùng yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) trong tất cả các chu kỳ tiếp theo. Phải giảm liều docetaxel (60 mg/m2) ở bệnh nhân vẫn còn bị sốt có giảm bạch cầu trung tính hoặc bệnh nhân bị phản ứng da nặng hay có triệu chứng/dấu hiệu rối loạn cảm giác mức độ vừa. Bệnh nhân bị viêm miệng độ 3 hoặc độ 4 phải dùng liều 60 mg/m2. Nếu sau khi đã giảm liều mà bệnh nhân vẫn có triệu chứng bị độc thì phải ngừng dùng thuốc.
  - Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (đơn trị liệu): Tạm ngừng liều ban đầu 75 mg/m2 ở bệnh nhân bị độc ≥ mức độ 3 cho đến khi hết bị độc rồi lại dùng tiếp với liều đã giảm xuống còn 55 mg/m2. Ngừng dùng thuốc ở bệnh nhân bị rối loạn thần kinh ngoại biên ≥ mức độ 3.
  - Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (trị liệu kết hợp với cisplatin): Bệnh nhân dùng liều ban đầu 75 mg/m2 phải giảm xuống liều 65 mg/m2 ở các chu kỳ tiếp theo; nếu cần có thể giảm liều xuống còn 50 mg/m2.
  - Ung thư tuyến tiền liệt: Giảm xuống liều 60 mg/m2; ngừng thuốc nếu vẫn còn bị tác dụng phụ ở các liều thấp hơn.
  - Ung thư dạ dày, ung thư đầu và cổ: Có thể phải giảm liều cisplatin hoặc hoãn trị liệu cisplatin nếu bị bệnh thần kinh ngoại biên, độc lên tai, độc lên thận. Phải dùng yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) cho bệnh nhân bị nhiễm khuẩn có giảm bạch cầu trung tính hoặc bạch cầu ở tất cả các chu kỳ tiếp theo. Nếu dùng (G-CSF) mà vẫn bị biến chứng do giảm tiểu cầu thì phải giảm các liều tiếp theo xuống 45 mg/m2. Với bệnh nhân bị giảm tiểu cầu độ 4 thì phải giảm liều từ 75 mg/m2 xuống 60 mg/m2. Ngừng dùng thuốc nếu vẫn bị độc tính của thuốc.
- Điều chỉnh liều theo suy thận, suy gan
  - Thuốc thải trừ qua thận rất ít (< 6%) nên không cần điều chỉnh liều khi bị suy thận. Thẩm tách máu không loại bỏ được thuốc nên có thể dùng thuốc trước hoặc sau khi thẩm tách máu.
  - Không dùng docetaxel cho người có bilirubin toàn phần cao hơn giới hạn trên của người bình thường. Hoặc AST và/hoặc ALT > 1,5 lần giới hạn trên của người bình thường cùng với phosphatase kiềm > 2,5 lần giới hạn trên của người bình thường.
  - Với bệnh nhân suy gan và bị ung thư biểu mô tuyến dạ dày: AST/ALT > 2,5 đến ≤ 5 lần giới hạn trên của người bình thường: dùng 80% liều; nếu AST/ALT > 1,5 đến ≤ 5 lần giới hạn trên của người bình thường và phosphatase kiềm > 2,5 đến ≤ 5 lần giới hạn trên của người bình thường: dùng 80% liều; nếu AST/ ALT > 5 và/hoặc phosphatase kiềm > 5 lần giới hạn trên của người bình thường: ngừng dùng docetaxel. Theo Floyd (2006) thì nếu AST/ALT cao hơn 1,6 đến 6 lần: dùng 75% liều; AST/ALT cao hơn 6 lần giới hạn trên của người bình thường: Liều tùy theo từng trường hợp lâm sàng.

Chống chỉ định

Dị ứng với docetaxel hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Lưu ý khi sử dụng

Phải thường xuyên và định kỳ làm xét nghiệm máu toàn phần.
Phải thường xuyên và định kỳ đánh giá chức năng gan, bilirubin, phosphatase kiềm.
Phải định kỳ theo dõi chức năng thận.
Phải theo dõi các biểu hiện quá mẫn, rối loạn cảm giác, ngộ độc đường tiêu hóa (ỉa chảy, viêm miệng), phản ứng da, giữ nước, chảy nước mắt, chít hẹp ống lệ.
Dặn bệnh nhân không dùng thuốc khác trong thời gian trị liệu nếu không có chỉ định của thầy thuốc, phải uống nước đủ (trừ khi có chỉ định hạn chế uống nước), dinh dưỡng hợp lý (ăn làm nhiều bữa nhỏ).
Dặn bệnh nhân thông báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy các triệu chứng bất thường ở chỗ tiêm (đau, rát bỏng, sưng, đỏ ở chỗ tiêm).
Để tránh nhầm lẫn đáng tiếc, khi phát thuốc cần 2 người ở khoa dược kiểm tra xem thuốc được phát có đúng là docetaxel không. Tại khoa điều trị cần 2 điều dưỡng kiểm tra để thuốc được dùng cho đúng bệnh nhân.

Tác dụng không mong muốn

ADR của docetaxel liên quan đến liều dùng. ADR chính của docetaxel là ức chế tủy xương, biểu hiện là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. Tần xuất ADR tăng ở người bị suy chức năng gan và ở người dùng liều cao. Các ADR hay gặp nhất trong mọi chỉ định dùng docetaxel là nhiễm khuẩn, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, sốt do giảm tiểu cầu, quá mẫn, giảm tiểu cầu, bệnh thần kinh, rối loạn vị giác, khó thở, táo bón, chán ăn, rối loạn móng, giữ nước, nhược cơ, đau, buồn nôn, ỉa chảy, nôn, viêm niêm mạc, rụng tóc, phản ứng da, đau cơ.
Rất thường gặp, ADR > 10/100
- Tim - mạch: Giữ nước (biểu hiện bằng tăng cân, phù).
- TKTW: Chóng mặt, rối loạn cảm giác, sốt, rối loạn vận động.
- Da: Rụng tóc, biến đổi ở móng, ở da và/hoặc ở mô dưới da, ngứa, nổi mẩn.
- Tiêu hóa: Viêm miệng, ỉa chảy, buồn nôn, nôn.
- Máu: Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, sốt có giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu (< 100 000/mm3).
- Gan: Tăng transaminase.
- Thần kinh - cơ - xương: Mỏi mệt, đau nhức cơ, yếu ở đầu chi.
- Hô hấp: Tức ngực, khó thở.
- Khác: Nhiễm khuẩn, quá mẫn
Thường gặp, 10/100 > ADR > 1/100
- Tim - mạch: Giảm phân số tống máu của thất trái, giãn mạch, huyết giảm giảm.
- Tiêu hóa: Rối loạn vị giác.
- Gan: Bilirubin tăng, phosphatase kiềm tăng.
- Tại chỗ: Phản ứng tại chỗ tiêm (tăng sắc tố, viêm, tấy đỏ, khô da, viêm tĩnh mạch, thuốc thoát mạch, sưng tĩnh mạch).
- Thần kinh - cơ - xương: Đau khớp
Ít gặp, ADR < 1/100
- Máu: Bạch cầu cấp dòng tủy, đông máu nội mạch rải rác, hội chứng loạn sản tủy.
- Tim - mạch: Loạn nhịp tim, rung nhĩ, cuồng động nhĩ, blốc nhĩ - thất, tràn dịch màng ngoài tim, đau thắt ngực, rối loạn điện tâm đồ, suy tim, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cơ tim, tắc tĩnh mạch sâu, tăng huyết áp, nhịp nhanh xoang.
- Thần kinh - tâm thần: Ngất, cơn vắng ý thức, động kinh, lú lẫn.
- Tiêu hóa: Viêm đại tràng, táo bón, loét tá tràng, tắc ruột, thủng ruột, viêm đại tràng thiếu máu, xuất huyết tiêu hóa, viêm thực quản.
- Hô hấp: Khó thở, suy hô hấp cấp, tràn dịch màng phổi, xơ phổi, co thắt phế quản, viêm phổi kẽ, tắc động mạch phổi.
- Da: Hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì do nhiễm độc.
- Thận: Suy thận.
- Tai: Giảm thính lực, ngộ độc.
- Mắt: Viêm kết mạc, chảy nhiều nước mắt, tắc ống lệ, rối loạn thị giác thoáng qua.
- Gan: Viêm gan, cổ chướng.
- Toàn thân: Sốc phản vệ, chảy máu, nhiễm khuẩn huyết, hội chứng Stevens - Johnson, suy đa cơ quan.

Tương tác thuốc

Các thuốc ức chế isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 (atanazavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol) làm tăng nồng độ docetaxel. Tránh dùng đồng thời các thuốc này với docetaxel. Trong trường hợp không thể tránh được thì phải giảm liều docetaxel (tới 50%) và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về dấu hiệu ngộ độc. Ketoconazol (200 mg, ngày 1 lần, dùng trong 3 ngày) dùng cùng docetaxel (10 mg/m2 tĩnh mạch) làm tăng nồng độ docetaxel 2,2 lần và làm giảm độ thanh thải docetaxel 49%.

Tương kỵ

Không dùng túi, dây truyền, dụng cụ truyền bằng chất dẻo PVC (polyvinyl clorid). Phải pha và đựng dung dịch đã pha trong chai lọ thủy tinh vô khuẩn hoặc túi polypropylen, hoặc túi polyolefin. Dùng dây truyền polyethylen.
Phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Không dùng thuốc cho phụ nữ mang thai. Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ phải dùng biện pháp tránh thai trong thời gian trị liệu và ít nhất là 3 tháng sau khi kết thúc trị liệu.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ thuốc có được bài tiết vào sữa không. Phụ nữ phải ngừng cho con bú nếu dùng docetaxel.

Quá liều

Các dấu hiệu quá liều docetaxel cũng là các dấu hiệu thường thấy của ADR (gồm cả ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc). Không có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều docetaxel.
Nếu dùng quá liều, phải chuyển bệnh nhân vào khoa chăm sóc đặc biệt để theo dõi chặt chẽ các chức năng sinh tồn, điều trị hỗ trợ và can thiệp kịp thời. Ngay sau khi phát hiện quá liều phải dùng ngay yếu tố kích thích tạo máu (G-CSF).
Docetaxel được đào thải rất ít qua thận nên thẩm tách máu không có tác dụng.