Folinic acid

Folinic acid là gì?

• Acid folinic là dẫn xuất 5-formyl của acid tetrahydrofolic, dạng có hoạt tính của acid folic. Acid folinic tham gia như một đồng yếu tố của thymidylat synthetase, enzym chủ chốt trong tống hợp DNA.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Phòng và điều trị ngộ độc do các chất đối kháng acid folic (thí dụ khi dùng liều cao methotrexat). Dùng phối hợp với fluorouracil trong điều trị ung thư đại – trực tràng.
• Phòng và điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khống lồ do thiếu folat trong quá trình điều trị một số thuốc như pyrimethamin, trimethoprim, sulfasalazin.

Liều dùng – Cách dùng

• Cách dùng :
  • Acid folinic được dùng dưới dạng folinat calci hoặc natri mặc dù các liều được biểu thị dưới dạng acid folinic. 1,08 mg folinat calci khan, hoặc 1,09 mg folinat natri tương đương với khoảng 1 mg acid folinic.
  • Folinat calci được dùng uống, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch, hoặc tiêm tĩnh mạch; tiêm tĩnh mạch được tiến hành trong năm đến mười phút vì thuốc chứa calci; khi truyền tĩnh mạch tốc độ tối đa được khuyến cáo tương đương với acid folinic 160 mg/phút. Liều uống không được lớn hơn 25 đến 50 mg/lần vì sự hấp thu có thể bão hòa. Folinat natri được tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch.
• Liều dùng:
  • Trong trường hợp do vô ý dùng quá liều một thuốc đối kháng acid folic (như methotrexat), phải dùng acid folinic ngay khi có thể và tốt nhất là trong giờ đầu tiên. Khuyến cáo dùng các liều bằng hoặc lớn hơn liều methotrexat. Hoặc đối với các liều lớn hoặc quá liều methotrexat, có thể truyền tĩnh mạch folinat calci với một liều tương đương 75 mg acid folinic trong vòng 12 giờ, tiếp theo đó tiêm bắp liều 12 mg cứ 6 giờ một lần, cho 4 liều. Mặc dù vincristin không phải là một thuốc đối kháng acid folic, acid folinic cũng được đề xuất dùng đối với một số biểu hiện độc tính của quá liều vincristin.
  • Acid folinic được dùng phối hợp với trị liệu chống ung thư dùng liều cao methotrexat để làm giảm độc tính của methotrexat (liệu pháp giải cứu bằng acid folinic). Liệu pháp giải cứu bằng folinat calci cần thiết khi dùng methotrexat với các liều lớn hơn 500 mg/m2. Liệu pháp giải cứu này có thể được xem xét đối với bệnh nhân dùng các liều methotrexat thấp hơn.
  • Phải điều chỉnh liều lượng và thời gian áp dụng liệu pháp giải cứu bằng acid folinic tùy theo chế độ dùng thuốc methotrexat và khả năng thanh thải thuốc chống ung thư của bệnh nhân; nhiều chế độ điều trị chống ung thư bao gồm các biện pháp giải cứu thích hợp. Nói chung thông tin về sản phấm ở nước Anh khuyến cáo liều folinat calci đầu tiên tương đương với 15 mg acid folinic (6 đến 12 mg/m2) được dùng 12 đến 24 giờ (thường 24 giờ) sau khi bắt đầu truyền methotrexat. Cùng liều như vậy được dùng cứ 6 giờ một lần trong 24 giờ, lúc đầu tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch, nhưng chuyển sang dạng thuốc uống sau một liều hoặc nhiều liều tiêm. Vào cuối thời gian này (48 giờ sau khi bắt đầu lần truyền methotrexat đầu tiên), đo nồng độ methotrexat còn lại. Nếu nồng độ đó thấp hơn nồng độ ngưỡng 0,5 micromol/lít, thường tiếp tục dùng cùng liều đó trong 48 giờ thêm nữa. Nếu nồng độ đó cao hơn 0,5 micromol/lít, các liều folinat calci dùng thêm được điều chỉnh tùy theo nồng độ methotrexat như sau, và được cho cứ 6 giờ một lần trong 48 giờ thêm nữa hoặc cho tới khi nồng độ methotrexat trong huyết thanh giảm xuống dưới 0,05 micromol/lít (tức là 1/10 của nồng độ ngưỡng).
  • Nếu nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 0,5 micromol/lít: Dùng liều folinat calci tương đương với 15 mg/m2 acid folinic. Nếu nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 1 micromol/lít: Dùng liều folinat calci tương đương với 100 mg/m2 acid folinic. Nếu nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 2 micromol/lít: Dùng liều folinat calci tương đương với 200 mg/m2 acid folinic.
  • Ớ bệnh nhân đã dùng các liều methotrexat dưới 100 mg, và ở họ liệu pháp giải cứu được coi là thích hợp, có thể dùng liều uống acid folinic 15 mg cứ 6 giờ một lần trong 48 đến 72 giờ là đủ.
  • Ngoài ra các biện pháp để đảm bảo sự bài tiết nhanh chóng methotrexat (duy trì hiệu suất tiết niệu cao và kiềm hóa nước tiểu) là các phần cần thiết trong liệu pháp giải cứu. Phải theo dõi hàng ngày chức năng thận.
  • Để dự phòng độc tính của trimetrexat: Acid folinic được dùng trong khi điều trị và trong 72 giờ sau liều trimetrexat cuối cùng. Liều thường dùng là acid folinic 20 mg/m2, cứ 6 giờ một lần, uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong 5 đến 10 phút; liều hàng ngày được điều chỉnh tùy theo độc tính. Trong trường hợp ngộ độc trimetrexat (như có thể xảy ra khi dùng trimetrexat liều cao mà không dùng acid folinic), có thể tiêm tĩnh mạch acid folinic, sau khi đã ngừng trimetrexat, với liều 40 mg/m2, cứ 6 giờ một lần trong 3 ngày.
  • Đối với độc tính của trimethoprim: Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp acid folinic 3 – 10 mg/ngày sau khi ngừng thuốc cho đến khi các số lượng tế bào máu phục hồi.
  • Đối với độc tính củapyrimethamin (như có thể xảy ra trong trị liệu với liều thấp kéo dài hoặc trị liệu với liều cao): Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp acid folinic 5 – 50 mg/ngày trong thời gian điều trị và điều chỉnh tùy theo các số lượng tế bào máu.
  • Acid folinic cũng được dùng phối hợp với fluorouracil để làm tăng tác dụng độc tế bào trong điều trị ung thư đại – trực tràng giai đoạn muộn. Dùng cả chế độ acid folinic liều cao (liều chuấn acid folinic 200 mg/m2), tiếp theo là fluorouracil và chế độ liều thấp (20 mg/m2). Acid folinic cũng như acid folic, có hiệu lực trong điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat. Dùng các liều uống 15 mg acid folinic mỗi ngày. Nếu tiêm bắp, khuyến cáo dùng liều tối đa 1 mg mỗi ngày vì liều cao hơn cũng không có hiệu quả nhiều hơn. Không dùng acid folinic đối với thiếu máu nguyên hồng cầu khống lồ do thiếu vitamin B12.
  • Liều lượng cho trẻ em:
    • Điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat: Uống: Trẻ em < 12 tuoi: Acid folinic 250 microgam/kg, ngày một lần.
    • Trẻ em 12 – 18 tuoi: Acid folinic 15 mg, ngày một lần.
    • Điều trị rối loạn chuyển hóa dân đến thiếu folat: Uống hoặc truyền tĩnh mạch:
    • Trẻ em < 18 tuoi: Acid folinic 15 mg, ngày một lần.
    • Dự phòng thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ kết hợp với việc điều trị bệnh nhiễm Toxophasma bấm sinh với pyrimethamin và sulfadiazin: Uống:
    • Trẻ sơ sinh: Acid folinic 5 mg, 3 lần/tuần (tăng lên đến 20 mg, 3 lần/tuần nếu giảm bạch cầu trung tính).
    • Trẻ nhỏ 1 tháng – 1 tuoi: Acid folinic 10 mg, 3 lần/tuần.

Chống chỉ định

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với acid folinic hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng

• Ớ bệnh nhân cao tuối hoặc suy thận, cần đánh giá lại một cách đều đặn mối tương quan lợi ích/nguy cơ của việc dùng methotrexat. Cần giám sát sự thải trừ methotrexat thông qua các thông số dược động học. Để dự phòng ngộ độc do methotrexat, khi xảy ra nôn phải truyền dịch để bố sung nước và cho người bệnh dùng folinat calci ngoài đường tiêu hóa.
• Folinat calci là một thuốc đối kháng methotrexat, không dùng thuốc đó đồng thời với methotrexat, trừ trường hợp cần làm mất tác dụng của methotrexat.
• Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
  • Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

• Xếp hạng cảnh báo
  • AU TGA pregnancy category: NA
  • US FDA pregnancy category: NA
• Thời kỳ mang thai:
  • Không biết acid folinic có gây hại hay không, nhưng sử dụng thuốc vẫn có lợi hơn so với nguy cơ.
• Thời kỳ cho con bú:
  • Không biết acid folinic có vào trong sữa hay không, không cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Acid folinic có độc tính thấp trên người, ngay cả sau khi dùng dài ngày.
• Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
  • Miễn dịch: Phản ứng quá mẫn, kể cả phản ứng phản vệ.
• Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
  • TKTW: Sốt (sau khi tiêm), mất ngủ, tình trạng kích động, trầm cảm. Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa.
  • Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

Tương tác với các thuốc khác

• Việc dùng đồng thời folinat calci với các thuốc chống co giật phenobarbital, primidon, phenytoin làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống co giật do làm tăng sự chuyển hóa ở gan. Việc dùng đồng thời folinat calci với 5-fluorouracil làm tăng độc tính cũng như tác dụng chống ung thư của fluorouracil, đặc biệt là trên đường tiêu hóa.

Quá liều và xử trí

• Acid folinic không độc: Chưa thấy trường hợp quá liều nào, kể cả khi dùng liều cao. Trên thực tế, chỉ có liều cần dùng cho cơ thể là được sử dụng, phần còn lại được thải trừ.