Follitropin beta

Follitropin beta là gì?

• Hiện nay biệt dược gốc của Follitropin Beta là Follitropin beta chứa FSH tái tổ hợp. Thuốc được sản xuất bằng kỹ thuật DNA tái tổ hợp (recombinant DNA technology). Dùng một dòng tế bào buồng trứng chuột Trung Quốc (Chinese hamster) để sản xuất FSH sau khi chuyển nhiễm các đơn vị di truyền FSH của người sang dòng tế bào này. Chuỗi amino acid gốc của FSH tái tổ hợp giống hệt như chuỗi amino acid gốc của FSH tự nhiên ở người. Tuy nhiên vẫn có sự khác nhau rất nhỏ về cấu trúc chuỗi carbohydrate.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Follitropin beta được chỉ định để điều trị vô sinh nữ trong những trường hợp sau :
  • Không rụng trứng (bao gồm cả bệnh buồng trứng đa nang), ở những phụ nữ không đáp ứng điều trị với clomiphene citrate.
  • Kích thích buồng trứng có kiểm soát nhằm phát triển nhiều nang noãn trong các chương trình sinh sản trợ giúp như thụ thai trong ống nghiệm/ chuyển phôi (IVF/ET), chuyển giao tử vào vòi trứng (GIFT) và tiêm tinh trùng vào bào tương của trứng (ICSI).

Liều dùng – Cách dùng

• Cách dùng :
  • Nên tiêm bắp hoặc tiêm dưới da chậm để tránh gây đau cũng như gây rỉ thuốc tiêm ra ngoài từ chỗ tiêm. Nên thay đổi vị trí tiêm dưới da để ngăn ngừa tình trạng teo mô mỡ chỗ tiêm. Phải vứt bỏ phần thuốc còn dư. Trong trường hợp tiêm dưới da, bệnh nhân có thể tự tiêm hoặc nhờ ngưới khác tiêm sau khi đã được bác sĩ hướng dẫn. Bệnh nhân chỉ tự tiêm khi nào họ được khuyến khích, được huấn luyện đầy đủ và được sự đồng ý của bác sĩ.
• Liều dùng:
  • Ở từng cá nhân và giữa các cá nhân với nhau, có sự khác biệt lớn về sự đáp ứng của buồng trứng đối với Gonadotropin ngoại sinh. Điều này có nghĩa là không thể đồng nhất hóa liều lượng, vì vậy cần điều chỉnh liều lượng thuốc trên mỗi bệnh nhân tùy theo đáp ứng của buồng trứng đối với điều trị. Điều này đòi hỏi sự theo dõi bằng siêu âm và nồng độ oestradiol.
  • Kết quả các thử nghiệm lâm sàng so sánh Follitropin beta với FSH nước tiểu cho thấy Follitropin beta hữu hiệu hơn FSH nước tiểu: tổng liều sử dụng thấp hơn và thời gian sử dụng thuốc để đạt đến điều kiện tiền phóng noãn ngắn hơn. Do đó, có sự phù hợp khi sử dụng liều Follitropin beta thấp hơn liều FSH nước tiểu thường dùng, không những để tối ưu hóa sự phát triển nang noãn mà còn giảm thiểu nguy cơ quá kích buồng trứng ngoài ý muốn. Follitropin beta có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với thuốc tương đồng GnRH để ngăn ngừa hoàng thể hóa sớm. Trong trường hợp sau, đặc biệt trong các phác đồ phối hợp thuốc chủ vận GnRH, cần phải dùng Follitropin beta với tổng liều điều trị cao hơn để đạt được đáp ứng nang noãn đầy đủ. Kinh nghiệm lâm sàng với Follitropin beta dựa trên ba chu kỳ điều trị trong cả hai chỉ định trên. Kinh nghiệm chung trong IVF cho thấy tỉ lệ điều trị thành công nói chung vẫn ổn định trong 4 chu kỳ đầu và giảm dần sau đó.
  • Không phóng noãn:
    • Nói chung nên dùng phác đồ điều trị theo trình tự với liều khởi đầu là tiêm 50 IU Follitropin beta/ ngày. Liều khởi đầu được duy trì trong ít nhất là 7 ngày. Nếu không có đáp ứng buồng trứng, tăng dần liều hằng ngày cho đến khi nang tăng trưởng và/ hoặc nồng độ estradiol huyết tương cho thấy có đáp ứng dược lực học thỏa đáng. Nồng độ estradiol mỗi ngày tăng từ 40 – 100% được xem là tối ưu. Sau đó duy trì liều hằng ngày cho đến khi đạt được điều kiện tiền phóng noãn. Điều kiện này đạt được khi bằng chứng siêu âm cho thấy có một nang vượt trội với đường kính tối tiểu là 18mm và/ hoặc nồng độ estradiol huyết tương đạt 300 – 900 picrogram/mL (1000- 3000 pmol/L). Thông thường, chỉ cần 7- 14 ngày điều trị là đạt được hiệu quả này. Sau đó ngưng dùng Follitropin beta và có thể gây phóng noãn bằng các tiêm gonadotrophin màng đệm người (hCG).
    • Nếu số nang đáp ứng quá nhiều hoặc nồng độ estradiol tăng quá nhanh, ví dụ nồng độ estradiol hằng ngày tăng hơn gấp đôi trong 2-3 ngày liên tiếp, nên giảm liều dùng hằng ngày. Vì những nang có đường kính trên 14mm có khả năng thụ thai, nên có nhiều nang vượt quá 14mm trong thời điểm tiền phóng noãn sẽ có nguy cơ đa thai. Trong trường hợp đó, nên ngưng dùng hCG và nên tránh thai để đề phòng đa thai.
    • Quá kích thích buồng trứng có kiểm soát trong các chương trình sinh sản trợ giúp
    • Một số phác đồ khác nhau được áp dụng. Liều khởi đầu 100- 225 IU được khuyến nghị trong ít nhất 4 ngày đầu. Sau đó, điều chỉnh liều ở từng bệnh nhân dựa trên sự đáp ứng của buồng trứng với điều trị. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy liều duy trì thích hợp từ 75 – 375 IU trong thời gian 6 – 12 ngày hoặc dài hơn nếu cần thiết.
    • Có thể sử dụng Follitropin beta đơn độc hoặc kết hợp với một chất tương đồng GnRH nhằm ngăn ngừa tình trạng hoàng thể hóa sớm. Trong trường hợp sau, đặc biệt khi sử dụng một chất chủ vận GnRH, có thể cần dùng liều Follitropin beta cao hơn để đạt được sự đáp ứng nang noãn đầy đủ.
    • Đáp ứng của buồng trứng được theo dõi bằng siêu âm và đo nồng độ estradiol máu. Khi siêu âm thấy có ít nhất 3 nang noãn kích thước 16 – 20 mm và có sự đáp ứng bài tiết estradiol tốt (nồng độ estradiol máu khoảng 300- 400 picrogram/ml (1000- 1300 pmol/l) cho mỗi nang noãn có đường kính trên 18 mm) ta dùng hCG để gây rụng trứng. Thủ thuật lấy nang noãn được tiến hành ở giờ thứ 34- 35 sau khi tiêm hCG.

Chống chỉ định

• Các bướu buồng trứng, vú, tử cung, tuyến yên và hạ đồi.
• Có thai hoặc cho con bú.
• Ra máu âm đạo không rõ nguyên nhân.
• Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Suy buồng trứng nguyên phát.
• Các nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thường nhưng không liên quan đến bệnh buồng trứng đa nang (PCOD).
• Cơ quan sinh dục dị dạng không thích hợp cho sự có thai.
• U xơ tử cung không thích hợp cho sự có thai.

Thận trọng

• Nên loại trừ các bệnh lý nội tiết ngoài sinh dục không kiểm soát được (ví dụ : rối loạn chức năng tuyến yên, tuyến thượng thận, tuyến giáp).
• Nguy cơ đa thai sẽ tăng trong trường hợp có thai sau khi gây rụng trứng bằng các chế phẩm chứa hormone hướng sinh dục.
• Chỉ nên tiêm mũi Follitropin beta đầu tiên dưới sự theo dõi trực tiếp về y tế.
• Tỉ lệ thai ngoài tử cung có thể tăng ở những phụ nữ bị vô sinh đang được điều trị bằng phác đồ sinh sản trợ giúp, đặc biệt đối với thụ thai trong ống nghiệm (IVF) vì những phụ nữ này thường có sự bất thường ở hai vòi trứng. Vì vậy việc tiến hành siêu âm sớm để xác định thai nằm trong tử cung là rất quan trọng.
• Tỷ lệ sẩy thai ở những phụ nữ có thai nhờ kỹ thuật sinh sản trợ giúp cao hơn bình thường.
• Quá kích thích buồng trứng ngoài ý muốn : Trong điều trị vô sinh nữ, nên siêu âm và đo nồng độ estradiol trước khi điều trị và trong thời gian điều trị một cách đều đặn. Ngoài sự phát triển cùng lúc nhiều nang noãn, nồng độ estradiol có thể tăng rất nhanh, ví dụ: nồng độ estradiol tăng cao hơn gấp đôi mỗi ngày trong 2-3 ngày liên tiếp và có thể đạt đến nồng độ quá cao. Có thể dùng siêu âm để chẩn đoán tình trạng quá kích thích buồng trứng. Nếu tình trạng quá kích thích buồng trứng ngoài ý muốn xảy ra (tức là không nằm trong chương trình quá kích thích buồng trứng có kiểm soát trong sinh sản hỗ trợ) nên ngưng sử dụng Follitropin beta. Trong trường hợp này nên tránh thai và không được dùng hCG vì ngoài việc gây rụng nhiều trứng, hội chứng quá kích thích buồng trứng dễ xảy ra. Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của hội chứng quá kích thích buồng trứng nhẹ bao gồm: đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy và các nang buồng trứng và hai buồng trứng có độ lớn từ nhẹ tới trung bình. Rất hiếm khi xảy ra hội chứng quá kích thích buồng trứng nặng với dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân như các nang buồng trứng lớn (có khuynh hướng vỡ), báng bụng, tràn nước màng phổi và tăng cân. Thuyên tắc động mạch do huyết khối hiếm khi đi kèm với điều trị bằng gonadotropin trong đó có Follitropin beta/hCG.
• Phụ nữ có các nguy cơ huyết khối, như tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh này, béo phì (chỉ số thân khối > 30kg/m2) hoặc bị bệnh ưa huyết khối đã được xác định, có thể sẽ tăng nguy cơ tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch trong thời gian điều trị với gonadotropin, ngay cả khi không có hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS). Ở những phụ nữ này, cần cân nhắc những lợi ích điều trị IVF với các nguy cơ. Tuy nhiên, nên lưu ý rằng bản thân thai nghén cũng làm tăng nguy cơ huyết khối.
• Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
• Chưa thấy có báo cáo nào ghi nhận thuốc có ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

• Xếp hạng cảnh báo
  • AU TGA pregnancy category: B2
  • US FDA pregnancy category: X
• Thời kỳ mang thai:
  • Không được dùng Follitropin beta trong thời kỳ có thai và cho con bú.
• Thời kỳ cho con bú:
  • Không được dùng Follitropin beta trong thời kỳ có thai và cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Dùng HCG để kích thích phóng noãn sau khi kích thích bằng FSH. Phần lớn các ADR là do buồng trứng bị kích thích quá mức, xảy ra ít nhất là 20% số người bệnh. Đó là do có sự khác nhau nhiều về tính nhạy cảm với điều trị giữa các người bệnh.
• Thường gặp, ADR > 1/100
  • Toàn thân: Phản ứng tại chỗ kèm đau, phát ban ở da, sưng hoặc kích ứng tại chỗ tiêm.
  • Nội tiết: Buồng trứng to từ nhẹ đến vừa, u nang buồng trứng, đau vùng chậu, vú cương đau, đa thai.
  • Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.
• Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
  • Nội tiết: Buồng trứng bị kích thích quá mức có các triệu chứng ghi ở trên, cộng thêm ỉa chảy, cố trướng, tràn dịch màng phối, màng tim, máu cô đặc và tăng đông máu. Nguy cơ đột qụy, nghẽn mạch và huyết khối.
• Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
  • Tuần hoàn: Huyết khối nghẽn động mạch.
  • Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• CG thường được dung nạp tốt khi dùng với liều điều trị thông thường. Trẻ em nam trước dậy thì phải được giám sát cấn thận trong khi điều trị CG. Nếu có dấu hiệu dậy thì sớm, phải ngừng điều trị; các biến đối đó thường hồi phục trong vòng 4 tuần kể từ mũi tiêm CG cuối cùng.
• Buồng trứng to ít đến to vừa không biến chứng do menotropin/CG thường thu nhỏ lại trong vòng 2 – 3 tuần không cần điều trị. Người bệnh phải được giám sát cấn thận các dấu hiệu buồng trứng bị quá kích thích; được khám 2 ngày 1 lần và trong vòng 2 tuần sau điều trị; nếu buồng trứng to bất thường hoặc có đau bụng trong khi dùng menotropin, phải ngừng thuốc, và nếu có hội chứng tăng kích thích, phải ngừng gonadotropin.
• Nếu có tràn máu trong 0 bụng do vỡ nang buồng trứng, cần phải phẫu thuật. Cắt bỏ 1 phần buồng trứng thường cũng đủ để giải quyết tai biến này.

Tương tác với các thuốc khác

• Chưa có số liệu được biết về tương tác thuốc. Thay đối kết quả xét nghiệm: CG có thế gây ảnh hưởng tới xét nghiệm miễn dịch phóng xạ định lượng các gonadotropin, đặc biệt với LH.
• Dùng kèm Follitropin beta với clomiphene citrate có thể làm tăng đáp ứng của nang noãn. Sau khi khử độ nhạy cảm của tuyến yên bằng một chất chủ vận GnRH, liều Follitropin beta cao hơn có thể cần dùng để đạt được sự đáp ứng đầy đủ của nang noãn.

Quá liều và xử trí

• Chưa thấy có trường hợp ngộ độc cấp nào xảy ra cho người khi dùng Follitropin beta. Tuy nhiên, nghiên cứu trên thú vật cho thấy Follitropin beta và các loại hướng sinh dục có nguồn gốc từ nước tiểu gây một tỷ lệ rất nhỏ ngộ độc cấp. Liều FSH quá cao sẽ gây tình trạng quá kích thích buồng trứng.