Heparin

Heparin là gì?

• Heparin nội sinh bình thường gắn với protein, là chất chống đông máu có tính acid mạnh. Thuốc có tác dụng chống đông máu cả trong và ngoài cơ thể thông qua tác dụng lên antithrombin III (kháng thrombin). Chất này có trong huyết tương, làm mất hiệu lực của thrombin và các yếu tố đông máu đã hoạt hóa IXa, Xa, XIa, XIIa.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu; Phòng và điều trị huyết khối nghẽn mạch phổi; Chế độ trị liệu liều thấp để phòng huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi sau đại phẫu thuật ở người bệnh có nguy cơ cao, thí dụ có tiền sử huyết khối nghẽn mạch và người bệnh cần bất động thời gian dài sau phẫu thuật, nhất là người tuổi từ 40 trở lên; điều trị hỗ trợ trong nhồi máu cơ tim cấp để giảm nguy cơ biến chứng huyết khối nghẽn mạch, đặc biệt ở người bệnh có nguy cơ cao thí dụ bị sốc, suy tim sung huyết, loạn nhịp kéo dài (nhất là rung nhĩ), có nhồi máu cơ tim trước đó; Ðiều trị huyết khối nghẽn động mạch; Phòng huyết khối ở phụ nữ mang thai có khả năng dễ bị huyết khối; Ngoài ra heparin còn dùng làm chất chống đông máu trong truyền máu, tuần hoàn ngoài cơ thể khi phẫu thuật, thận nhân tạo và bảo quản máu xét nghiệm.

Chống chỉ định

• Mẫn cảm với heparin.
• Có vết loét dễ chảy máu, loét dạ dày và u ác tính.
• Dọa sẩy thai, trừ khi có kèm theo đông máu nội mạch.
• Bị rối loạn đông máu nặng, viêm màng trong tim nhiễm khuẩn, chọc dò tủy sống hoặc quanh màng cứng và phong bế giao cảm.
• Các tổn thương, chấn thương và phẫu thuật ở thần kinh trung ương, ở mắt và ở tai (tuy nhiên liều thấp để dự phòng huyết khối thì vẫn dùng).
• Giảm tiểu cầu nặng ở các người bệnh không có điều kiện làm đều đặn các xét nghiệm về đông máu (thời gian đông máu, thời gian cephalin) khi dùng heparin liều đầy đủ.

Thận trọng

• Giảm tiểu cầu, suy gan, thận nặng và thận trọng đặc biệt với người cao tuổi (nữ trên 60 tuổi).
• Dùng liều cao cho người bệnh mới có phẫu thuật.
• Phối hợp với các thuốc có ảnh hưởng tới chức năng đông máu và/hoặc chức năng tiểu cầu như các salicylat vì tăng nguy cơ chảy máu.
• Người bệnh có tiền sử dị ứng đặc biệt người bị dị ứng với các protein động vật vì họ rất có thể sẽ bị dị ứng với thuốc này.
• Hội chứng cục máu trắng: Trong khi dùng heparin, có thể xuất hiện huyết khối mới kèm giảm tiểu cầu thì phải ngừng thuốc ngay.

Thời kỳ mang thai

• Heparin không qua nhau thai và có thể dùng làm thuốc chống đông máu trong thời kỳ này vì không ảnh hưởng đến cơ chế đông máu của thai. Tuy vậy, cần thận trọng khi dùng heparin trong 3 tháng cuối của thai kỳ và trong thời kỳ sau khi đẻ do tăng nguy cơ xuất huyết của mẹ.

Thời kỳ cho con bú

• Heparin không phân bố vào sữa mẹ nên không nguy hiểm cho trẻ bú mẹ, nhưng có một số hiếm báo cáo gây loãng xương nhanh (trong vòng 2 - 4 tuần) hoặc xẹp đốt sống ở các bà mẹ dùng heparin trong thời kỳ này.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Xấp xỉ 10% người bệnh dùng heparin có ADR. Các rủi ro tăng theo liều dùng và thời gian dùng thuốc. Biến chứng nặng nhất là chảy máu: Chiếm 1 - 5% số người bệnh điều trị nội khoa huyết khối tĩnh mạch ở sâu và nghẽn mạch phổi, 20% số người bệnh điều trị trong phẫu thuật. Nếu dùng heparin dự phòng huyết khối trong phẫu thuật thì chảy máu chiếm tới 6%. Nguy cơ loãng xương cũng tăng lên nếu điều trị kéo dài trên 2 tháng. Giảm tiểu cầu do heparin qua cơ chế miễn dịch kết hợp với huyết khối động mạch là một biến chứng có tỉ lệ dưới 1% (hội chứng cục máu trắng). Giảm tiểu cầu nhẹ thường không có ý nghĩa lâm sàng.
• Thường gặp, ADR > 1/100
  • Máu: Chảy máu, xuất huyết đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu.
  • Gan: Tăng transaminase nhất thời.
• Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
  • Không thấy.
• Hiếm gặp, ADR < 1/1000
  • Toàn thân: Dị ứng và choáng phản vệ bao gồm: Thay đổi màu sắc da mặt, ban da, ngứa, thở nhanh không đều, phù nề mi mắt hoặc quanh mắt, hạ huyết áp và trụy tim mạch.
  • Nội tiết: Ức chế aldosteron, gây loãng xương.
  • Da: Rụng tóc nhất thời, mày đay.
  • Tiêm bắp: Tụ máu trong cơ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Nếu xuất huyết nhẹ thì chỉ cần ngừng heparin là hết, còn nếu chảy máu nặng thì phải tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat thì mới giảm được tác dụng phụ này.
• Nếu thấy giảm tiểu cầu nhẹ vào ngày điều trị thứ 2 - 4, có thể đỡ khi tiếp tục điều trị. Nếu tiểu cầu giảm nhiều, nhất là có kèm theo huyết khối mới hoặc xuất huyết thì phải ngừng heparin ngay. Giảm tiểu cầu nặng thường xảy ra vào ngày điều trị thứ 8.

Liều lượng và cách dùng

• Cách dùng:
  • Thuốc để tiêm tĩnh mạch (tiêm gián đoạn hoặc nhỏ giọt liên tục), hoặc để tiêm dưới da sâu (trong lớp mỡ). Phải kiểm tra thuốc bằng mắt trước khi dùng.
  • Liều lượng heparin phải được điều chỉnh theo kết quả test đông máu (như: Thời gian cephalin-kaolin (APTT), hay thời gian Howell).
  • Khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn: Xét nghiệm thời gian đông máu phải làm trước mỗi lần tiêm trong giai đoạn đầu điều trị.
  • Khi tiêm nhỏ giọt liên tục, xét nghiệm thời gian đông máu phải được xác định 4 giờ/1 lần trong giai đoạn đầu điều trị.
  • Nếu tiêm dưới da sâu, xét nghiệm thời gian đông máu làm 4 - 6 giờ sau khi tiêm.
  • Phải duy trì thời gian cephalin - kaolin gấp 1,5 đến 2 lần bình thường hoặc thời gian Howell gấp khoảng 2,5 đến 3 lần trị số đầu tiên.
  • Ðịnh kỳ đếm tiểu cầu, hematocrit và tìm máu trong phân trong suốt thời gian điều trị heparin.
  • Heparin có nhiều loại, muối calci hoặc muối natri, tác dụng không khác nhau.
  • Liều biểu thị theo đơn vị quốc tế hoặc đơn vị USP. Ðơn vị USP và đơn vị quốc tế (IU) tuy không thực sự tương đương nhưng về cơ bản liều dùng giống nhau.
  • Chuyển sang thuốc uống chống đông máu (loại coumarin hoặc tương tự):
  • Phải làm xét nghiệm thời gian prothrombin khoảng 5 giờ sau mũi tiêm tĩnh mạch cuối cùng hoặc 24 giờ sau liều tiêm dưới da cuối cùng. Nếu tiêm tĩnh mạch nhỏ giọt, có thể làm xét nghiệm thời gian prothrombin bất cứ lúc nào. Ðể bảo đảm chống đông máu liên tục, nên tiếp tục điều trị heparin với liều đầy đủ trong vài ngày sau khi thời gian prothrombin đã đạt được mức điều trị.
• Liều lượng
  • Người lớn
    • Phòng huyết khối tắc tĩnh mạch sau hậu phẫu:
      • Dùng 5000 đvqt tiêm dưới da 2 giờ trước khi phẫu thuật, sau đó 5000 đvqt, 2 - 3 lần trong 24 giờ cho tới khi người bệnh đi lại được, ít nhất 7 ngày sau phẫu thuật. Ðối với phẫu thuật chỉnh hình lớn, hoặc bệnh khác có nguy cơ cao: 3500 đvqt cách nhau 8 giờ/1 lần, điều chỉnh liều nếu cần để giữ thời gian cephalin - kaolin ở mức cao của trị số bình thường (gấp 1,5 đến 2,5 lần số liệu bình thường).
    • Ðiều trị huyết khối tắc tĩnh mạch ở sâu:
      • Tiêm tĩnh mạch đầu tiên 5000 đvqt/liều tiêm tĩnh mạch, sau đó 30000 - 35000 đvqt trong 24 giờ nhỏ giọt tĩnh mạch liên tục, hoặc truyền nhỏ giọt liên tục 1000 - 2000 đvqt mỗi giờ hoặc tiêm dưới da 15000 đvqt, cách 12 giờ/lần, liều được điều chỉnh để duy trì thời gian cephalin hoạt hóa ở mức gấp 1,5 - 2,5 lần mức bình thường. Hoặc tiêm dưới da sâu 25000 đvqt, cách nhau 12 giờ/1 lần trong 2 ngày, sau đó 12500 đvqt cách nhau 12 giờ/1 lần trong 3 ngày, và sau đó 12500 đvqt mỗi ngày 1 lần trong 2 ngày. Người bệnh có thể trọng trên 85 kg có thể phải cần đến 25000 đvqt cách nhau 12 giờ/1 lần trong 4 ngày (không phải 2 ngày).
      • Hoặc tiêm truyền liên tục 50 - 100 đvqt/kg ban đầu, sau đó 15 - 25 đvqt/kg/giờ; hoặc 5000 đvqt ban đầu sau đó 1000 đvqt/giờ. Thời gian điều trị viêm tắc tĩnh mạch hoặc nghẽn mạch phổi từ 7 - 10 ngày, tiếp theo chống đông bằng đường uống (nên bắt đầu trong vòng 24 giờ đầu liệu pháp heparin).
  • Trẻ em
    • Liều nạp đầu tiên: 50 - 75 đvqt/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch 1 lần.
    • Duy trì:
      • Nhỏ giọt tĩnh mạch liên tục: Trẻ dưới 1 tuổi: 28 đvqt/kg thể trọng/giờ; trẻ trên 1 tuổi: 20 đvqt/kg thể trọng/giờ.
      • Tiêm tĩnh mạch gián đoạn: 100 đvqt/kg thể trọng/liều cách 4 giờ 1 lần. Ðiều chỉnh liều để duy trì thời gian cephalin - kaolin hoặc thời gian Howell gấp 1,5 - 2,5 lần thời gian bình thường.
      • Tiếp tục điều trị thêm 48 giờ sau khi bệnh ổn định. Ðợt điều trị thường là 5 - 7 ngày.
      • Truyền máu: Ðể chống đông máu cho 400 - 600 đvqt heparin trong 100 ml máu toàn phần.
      • Lấy mẫu xét nghiệm: Thêm 70 - 150 đvqt heparin natri vào 100 ml máu làm xét nghiệm để đề phòng đông máu.

Tương tác thuốc

• Nên tránh phối hợp heparin với các thuốc có ảnh hưởng đến kết tập tiểu cầu như aspirin, dextran, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, dipyridamol, hydroxycloroquin... có thể gây chảy máu. Nếu bắt buộc phải dùng, cần theo dõi lâm sàng và xét nghiệm chặt chẽ.
• Heparin có thể kéo dài thời gian prothrombin. Vì vậy khi dùng heparin cùng với các thuốc chống đông máu như coumarin hoặc warfarin, phải chờ ít nhất 5 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch liều cuối cùng hoặc 24 giờ sau liều tiêm dưới da cuối cùng thì máu lấy để xét nghiệm thời gian prothrombin mới có giá trị.
• Digitalis, tetracyclin, các kháng histamin, nicotin, rượu, các penicilin và cephalosporin, diazepam, propranolol, quinidin, verapamin có thể làm giảm một phần tác dụng chống đông máu của heparin. Vì vậy, có thể phải điều chỉnh liều lượng heparin trong và sau khi phối hợp thuốc.
• Thận trọng khi dùng corticoid kèm với heparin do tăng nguy cơ chảy máu. Việc phối hợp phải xác đáng và được theo dõi chặt chẽ.

Ðộ ổn định và bảo quản

• Không được dùng dung dịch heparin khi đã vẩn đục hoặc chuyển màu. Một số nghiên cứu cho thấy heparin bị giảm hoạt tính khi pha loãng với dextrose 5% và không dùng dung dịch này trong vòng 24 giờ, hoặc khi đựng các dung dịch heparin pha loãng với bất cứ dung môi nào trong lọ thủy tinh.
• Bảo quản ở nhiệt độ dưới 400C, tốt nhất là từ 15 - 300C và tránh để đông lạnh.

Tương kỵ

• Heparin có tính acid mạnh, tương kỵ với nhiều dung dịch chứa đệm phosphat, natri carbonat, hoặc natri oxalat. Vì vậy không được trộn lẫn heparin hoặc tiêm vào tĩnh mạch cùng với các thuốc khác trừ khi biết rõ chúng tương hợp với nhau.
• Heparin cũng bị mất hoạt tính trong chạy thận nhân tạo vì các ion calci, magnesi, acetat có trong dịch thẩm tách.

Quá liều và xử trí

• Triệu chứng:
  • Chủ yếu là chảy máu, cháy máu cam, có máu trong nước tiểu, phân đen là dấu hiệu đầu tiên chảy máu. Dễ bầm tím, hoặc đốm xuất huyết có thể thấy trước chảy máu rõ ràng.
• Xử trí:
  • Nếu quá liều nhẹ thì chỉ cần ngừng dùng heparin. Nếu nặng thì phải dùng protamin sulfat để trung hòa heparin. Cứ 1 mg protamin sulfat thì trung hòa được xấp xỉ 80 đvqt heparin phổi bò hoặc 100 đvqt heparin ruột lợn. Thường dùng protamin tiêm chậm vào tĩnh mạch với liều không quá 50 mg trong 10 - 15 phút (cần xem chuyên luận protamin sulfat để biết thêm chi tiết).
  • Với các trường hợp chảy máu nặng thì phải truyền máu toàn phần hoặc huyết tương. Như vậy có thể pha loãng nhưng không trung hòa được tác dụng của heparin.