Mercaptopurin

Mercaptopurin là gì?

• Mercaptopurin là một trong những chất tương tự purin có tác dụng ngăn cản sinh tổng hợp acid nucleic.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Bệnh bạch cầu:
  • Mercaptopurin được dùng chủ yếu như một thành phần của nhiều phác đồ hóa trị liệu kết hợp để điều trị bệnh bạch cầu limphô cấp. Hóa trị liệu kết hợp với những thuốc chống ung thư khác thường làm bệnh thuyên giảm trong thời gian dài hơn là dùng một thuốc đơn độc. Hóa trị liệu kết hợp với vincristin, prednison và L - asparaginase có tác dụng nhất trong điều trị bệnh bạch cầu limphô cấp ở bệnh nhi; có báo cáo là đã thuyên giảm hoàn toàn ở khoảng 90% bệnh nhi được điều trị. Người ta đã dùng mercaptopurin phối hợp với các corticosteroid để gây thuyên giảm bệnh, nhưng hiện nay mercaptopurin thường được dùng cách quãng kết hợp với những thuốc chống ung thư khác (ví dụ methotrexat) để điều trị duy trì, sau khi đã gây thuyên giảm bệnh bằng kết hợp thuốc như vincristin sulfat, prednison và L - asparaginase. Mặc dù những người bệnh sống sót thời gian dài có thể bị tái phát, một số đáng kể trẻ em mắc bạch cầu limphô cấp đã thuyên giảm hoàn toàn bệnh lâu dài sau hóa trị liệu kết hợp như vậy.
  • Mercaptopurin cũng được dùng đơn độc hoặc kết hợp với những thuốc chống ung thư khác trong điều trị bệnh bạch cầu tủy bào cấp; tuy vậy, các phác đồ dùng những thuốc khác thấy có hiệu quả hơn. Mercaptopurin không có tác dụng dự phòng hoặc điều trị bệnh bạch cầu màng não do nồng độ thuốc thấp trong dịch não tủy; ngoài ra, bệnh bạch cầu màng não lại có thể phát triển trong khi dùng mercaptopurin.
  • Mercaptopurin cũng đã được dùng để điều trị bệnh bạch cầu tủy bào mạn. Mặc dù không hiệu quả bằng busulfan, mercaptopurin có thể làm thuyên giảm bệnh tạm thời ở 30 - 50% người bệnh. Mercaptopurin là thuốc thay thế được chọn đối với những người bệnh đã trở nên kháng với busulfan, và có thể có tác dụng trong 5 - 10% người bệnh đang ở giai đoạn cơn cấp nguyên bào của bệnh khi busulfan không còn hiệu quả. Mercaptopurin không có tác dụng điều trị bệnh bạch cầu limpho mạn.
• Các chỉ định khác:
  • Mercaptopurin không có tác dụng điều trị bệnh Hodgkin và những u lim phô có liên quan hoặc những u đặc.
  • Mặc dù có tác dụng làm thuốc ức chế miễn dịch, nhưng mercaptopurin đã được thay thế bằng dẫn chất imidazolyl là azathioprin.

Chống chỉ định

• Không được dùng mercaptopurin trừ khi đã chẩn đoán chắc chắn là người bệnh bị bệnh bạch cầu limphô cấp hoặc bệnh bạch cầu tủy bào mạn kháng busulfan, và người thầy thuốc chịu trách nhiệm phải biết đánh giá đáp ứng đối với hóa trị liệu.
• Mẫn cảm đối với mercaptopurin hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm.
• Người bệnh trước đây đã kháng mercaptopurin hoặc thioguanin.
• Bệnh gan nặng, suy tủy xương nặng.

Thận trọng

• Mercaptopurin là thuốc có độc tính cao với chỉ số điều trị thấp, và đáp ứng điều trị bao giờ cũng kèm một dấu hiệu độc tính nào đó. Phải dùng thuốc dưới sự giám sát thường xuyên của thầy thuốc có kinh nghiệm điều trị với những thuốc gây độc tế bào.
• Người bệnh dùng thuốc ức chế tủy xương có tần suất nhiễm khuẩn tăng và cả khả năng biến chứng chảy máu. Vì những biến chứng này có thể gây tử vong, cần hướng dẫn người bệnh báo cho thầy thuốc nếu có sốt, viêm họng, hoặc chảy máu bất thường hoặc vết thâm tím. Phải theo dõi cẩn thận tình trạng huyết học của người bệnh, và thực hiện những xét nghiệm huyết học (hemoglobin hoặc hematocrit, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu, và số lượng tiểu cầu) ít nhất một lần mỗi tuần trong khi điều trị với mercaptopurin. Vì thuốc có thể tác động chậm về huyết học và số lượng huyết cầu trong máu ngoại biên có thể giảm xuống trong nhiều ngày sau khi ngừng điều trị, nên phải tạm ngừng điều trị khi có dấu hiệu đầu tiên giảm bạch cầu nhiều hoặc nhanh hoặc suy giảm tủy xương khác thường. Nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu vẫn không đổi trong 2 - 3 ngày hoặc tăng lên, có thể tiếp tục điều trị với mercaptopurin.
• Nếu không biết chắc chắn tình trạng tủy xương, làm tủy đồ (hút và/hoặc sinh thiết) có thể giúp phân biệt giữa tiến triển của bệnh bạch cầu, kháng thuốc và giảm sản tủy xương do mercaptopurin. Trong điều trị bệnh bạch cầu cấp, có thể dùng mercaptopurin khi có giảm tiểu cầu và chảy máu; trong một số trường hợp, chảy máu đã ngừng và số lượng tiểu cầu tăng trong khi điều trị với mercaptopurin. Quyết định tăng hay giảm liều lượng hoặc tiếp tục hay ngừng điều trị với mercaptopurin phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm bệnh đang được điều trị, tình trạng huyết học của người bệnh, tác dụng nhanh hay chậm về mặt huyết học, và những biện pháp hỗ trợ sẵn có.
• Ðiều trị suy tủy nặng có thể gồm liệu pháp hỗ trợ, kháng sinh chống biến chứng nhiễm khuẩn, và truyền những thành phần của máu. Cũng như với những thuốc ức chế tủy xương khác, cần đặc biệt thận trọng khi dùng mercaptopurin cho người bệnh mới dùng thuốc ức chế tủy khác hoặc liệu pháp phóng xạ, hoặc người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính và/hoặc tiểu cầu suy giảm.
• Phải xác định nồng độ transaminase, phosphatase kiềm và bilirubin huyết thanh mỗi tuần trong khi bắt đầu điều trị bằng mercaptopurin và mỗi tháng sau đó. Nên xét nghiệm thường xuyên hơn cho người bị bệnh gan từ trước hoặc người dùng những thuốc gây độc hại gan khác; phải đặc biệt thận trọng khi dùng đồng thời mercaptopurin và những thuốc gây độc hại gan khác. Nếu xét nghiệm chức năng gan xấu đi, và nếu xảy ra vàng da, gan to, chán ăn kèm đau ở vùng hạ sườn phải, hoặc những dấu hiệu khác về viêm gan nhiễm độc hoặc ứ mật, phải ngừng thuốc cho tới khi có thể xác định bệnh căn.
• Nếu dùng đồng thời alopurinol và mercaptopurin, phải giảm liều mercaptopurin xuống còn 25 - 33% liều thường dùng. Tuy vậy, nên tránh dùng đồng thời những thuốc này vì liều mercaptopurin rất cần thay đổi khi có mặt alopurinol, và nên dùng thioguanin thay cho mercaptopurin.
• Người bệnh dùng mercaptopurin có thể biểu lộ giảm mẫn cảm tế bào và giảm loại bỏ ghép cùng loại. Gây miễn dịch đối với tác nhân gây nhiễm khuẩn hoặc vaccin sẽ giảm ở những người bệnh này. Cần phải lưu ý những ảnh hưởng đó về mặt nhiễm khuẩn gian phát và nguy cơ ung thư sau này.
• Thuốc có khả năng gây ung thư ở người, nhưng mức độ của nguy cơ này chưa được rõ. Cần điều chỉnh liều ở người bệnh có suy thận hoặc suy gan, và phải dùng thận trọng ở người cao tuổi, vì độc tính của các thuốc ức chế miễn dịch tăng lên ở đối tượng này.

Thời kỳ mang thai

• Mercaptopurin có thể gây nguy hại cho thai khi dùng cho người mang thai. Phụ nữ dùng mercaptopurin trong 3 tháng đầu thai kỳ có tỷ lệ sẩy thai cao hơn. Chỉ nên dùng mercaptopurin trong thời kỳ mang thai nếu biết chắc chắn là lợi ích sẽ hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai, và phải thận trọng đặc biệt khi dùng mercaptopurin trong 3 tháng đầu thai kỳ.
• Nếu mercaptopurin được dùng trong thai kỳ hoặc nếu người bệnh có thai trong khi uống thuốc, phải báo cho người bệnh biết về mối nguy hại có thể xảy ra đối với thai. Phải báo cho phụ nữ có khả năng mang thai áp dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu.

Thời kỳ cho con bú

• Người ta chưa biết mercaptopurin có vào sữa người hay không. Vì nhiều thuốc bài tiết vào sữa người, và vì mercaptopurin có thể gây những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ bú mẹ, cần xem xét quyết định nên ngừng cho bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Tác dụng độc hại chính và nghiêm trọng nhất của mercaptopurin là suy tủy và độc đối với gan.
• Thường gặp, ADR > 1/100
  • Gan: Ứ mật trong gan và hoại tử ổ trung tâm tiểu thùy (biểu hiện là tăng bilirubin huyết, tăng phosphatase kiềm, và tăng GOT), vàng da.
  • Da: Tăng sắc tố mô, ban.
  • Nội tiết và chuyển hóa: Tăng acid uric huyết.
  • Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm miệng, chán ăn, đau dạ dày, và viêm niêm mạc (có thể cần dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa và giảm liều).
  • Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu (với liều cao).
  • Thận: Nhiễm độc thận.
• Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
  • Hệ thần kinh trung ương: Sốt do thuốc.
  • Da: Khô, ban tróc vảy.
  • Tiêu hóa: Viêm lưỡi, phân hắc ín.
  • Huyết học: Tăng bạch cầu ưa eosin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Ðiều quan trọng là phải ngừng thuốc tạm thời khi có dấu hiệu đầu tiên về giảm nhiều và nhanh khác thường số lượng bạch cầu, tiểu cầu hoặc nồng độ hemoglobin. Nếu sau đó số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu vẫn không đổi trong 2 hoặc 3 ngày, hoặc tăng lên, có thể tiếp tục điều trị. Với độc tính huyết học nghiêm trọng có thể cần liệu pháp hỗ trợ bằng truyền tiểu cầu khi có chảy máu, và kháng sinh kèm truyền bạch cầu hạt nếu có chứng cớ nhiễm khuẩn.

Liều lượng và cách dùng

• Mercaptopurin được dùng uống.
• Ðiều trị cảm ứng:
  • Phải xác định liều lượng của mercaptopurin cho từng người bệnh dựa trên đáp ứng lâm sàng, huyết học và dung nạp thuốc, để đạt kết quả điều trị tối ưu với những tác dụng không mong muốn tối thiểu. Khi người bệnh dùng đồng thời alopurinol và mercaptopurin, phải giảm liều mercaptopurin xuống còn 25 - 33% liều thường dùng.
  • Liều cảm ứng thường dùng của mercaptopurin đối với trẻ em và người lớn là 2,5 mg/kg mỗi ngày. Liều này thường là 50 mg cho trẻ em 5 tuổi, và 100 - 200 mg cho người lớn. Hoặc cách khác, bệnh nhi có thể dùng 70 mg/m2 mỗi ngày, và người lớn 80 - 100 mg/m2 mỗi ngày. Liều tổng cộng hàng ngày, tính theo bội số gần nhất của 25 mg có thể dùng ngay một lần. Nếu không có cải thiện lâm sàng hoặc bằng chứng rõ ràng về thuyên giảm huyết học và nếu độc tính không phát triển sau thời gian 4 tuần, có thể thận trọng tăng liều lên tới 5 mg/kg mỗi ngày.
  • Ðiều trị duy trì:
  • Sau khi đạt thuyên giảm, liều duy trì thay đổi tùy từng người bệnh, nhưng liều thường dùng là 1,5 - 2,5 mg/kg mỗi ngày, uống một lần. Nên lưu ý là khi bệnh nhi bị bệnh bạch cầu limphô cấp đang thuyên giảm, có thể đạt hiệu quả điều trị cao khi phối hợp mercaptopurin với những thuốc khác (nhất là với methotrexat) để duy trì kết quả.
• Liều lượng trong suy thận:
  • Người bệnh suy giảm chức năng thận phải dùng liều mercaptopurin thấp hơn để tránh tăng tích lũy thuốc.

Tương tác thuốc

• Alopurinol: Với liều 300 - 600 mg mỗi ngày, alopurinol ức chế sự oxy hóa của mercaptopurin bởi xanthin oxydase, do đó làm tăng khả năng gây độc của mercaptopurin, đặc biệt gây suy tủy. Nếu dùng alopurinol và mercaptopurin đồng thời, phải giảm liều mercaptopurin xuống 25 - 33% so với liều thường dùng, và hiệu chỉnh liều dùng sau đó tùy theo đáp ứng của người bệnh và tác dụng độc hại.
• Thuốc gây độc hại gan: Vì có thể tăng nguy cơ gây độc hại gan, cần hết sức thận trọng và theo dõi chặt chẽ chức năng gan ở người bệnh dùng đồng thời mercaptopurin và những thuốc gây độc hại gan khác. Người ta đã thấy một tỷ lệ nhiễm độc gan cao ở người bệnh dùng mercaptopurin và doxorubicin, thuốc này vốn không được coi là độc hại đối với gan.
• Thuốc khác: Ðã thấy mercaptopurin vừa làm tăng vừa làm giảm hoạt tính chống đông của warfarin.

Ðộ ổn định và bảo quản

• Bảo quản viên nén mercaptopurin trong lọ thật kín, ở nhiệt độ 15 - 250C tại nơi khô ráo.

Quá liều và xử trí

• Dấu hiệu và triệu chứng quá liều có thể xảy ra ngay như chán ăn, buồn nôn, nôn và ỉa chảy; hoặc chậm như suy tủy, rối loạn chức năng gan và viêm dạ dày - ruột.
• Không có thuốc giải độc mercaptopurin.
• Thẩm tách không loại bỏ được mercaptopurin ra khỏi cơ thể.
• Xử trí khi quá liều: Ngừng ngay thuốc, có thể gây nôn ngay, điều trị triệu chứng, nếu cần có thể truyền máu.