Ribavirin

Ribavirin là gì?

• Ribavirin là một nucleosid tổng hợp có cấu trúc giống guanosin. Cơ chế tác dụng của ribavirin còn chưa biết đầy đủ. Thuốc có tác dụng kìm virus bằng cách cản trở tổng hợp ARN và ADN, cuối cùng là ức chế tổng hợp protein và sao chép virus.

----------------------------------------------------

Chỉ định

• Nhiễm RSV (virus hợp bào hô hấp) đường hô hấp dưới (bao gồm viêm tiểu phế quản và viêm phổi) ở trẻ nhỏ có nhiều nguy cơ (trẻ đẻ non, dị dạng bẩm sinh ở tim, phổi, suy dinh
• dưỡng, suy giảm miễn dịch ...) và phải nằm bệnh viện.
• Cúm A hoặc cúm B. Khi điều trị bắt đầu sớm (trong vòng 24 giờ đầu).
• Một số sốt xuất huyết do virus bao gồm sốt Lassa, nhiễm Hantavirus (Sốt xuất huyết kèm hội chứng thận, hội chứng phổi do Hantavirus) sốt xuất huyết vùng Crime'e-Congo.
• Phải phối hợp với interferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha - 2b để điều trị viêm gan C mạn tính ở người có bệnh gan còn bù (chưa suy) chưa điều trị interferon hoặc tái lại sau điều trị interferon alpha-2b . Ribavirin điều trị đơn độc không có tác dụng.

Chống chỉ định

• Mẫn cảm với ribavirin hoặc với một trong các thành phần của thuốc.
• Phụ nữ mang thai.
• Phụ nữ đang cho con bú. 
• Thiếu máu cơ tim, bệnh tim nặng, bệnh tim chưa được kiểm soát hoặc chưa ổn định trong 6 tháng trở lại.
• Tình trạng lâm sàng nặng, gồm cả các bệnh nhân bị suy thận mạn hoặc có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút hoặc bệnh nhân đang phải lọc máu.
• Suy gan nặng, xơ gan mất bù.
• Thiếu máu, bệnh về hemoglobin.
• Bệnh hemoglobin (bệnh hồng cầu liềm, bệnh thiếu máu Địa trung hải).
• Có tiền sử tâm thần hoặc rối loạn tâm thần nặng, nhất là trầm cảm nặng, có ý tưởng tự sát hoặc toan tính tự sát.
• Viêm gan tự miễn hoặc có tiền sử mắc bệnh tự miễn.
• Không dùng thuốc dạng khí dung cho người cao tuổi.

Thận trọng

• Thận trọng khi dùng thuốc cho người dưới 18 tuổi, nhất là khi phối hợp với interferon alpha -2b vì chưa rõ tác dụng và an toàn của thuốc ở lứa tuổi này.
• Phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ: phải chắc chắn đang không mang thai hoặc không có ý định mang thai trong thời gian điều trị và nhiều tháng sau thời gian điều trị, vì thuốc này có tiềm năng gây quái thai.
• Không nên dùng thuốc cho người vẫn tiếp tục dùng ma túy theo đường tiêm (nguy cơ bị tái nhiễm cao) và người nghiện rượu nặng (nguy cơ làm tăng tổn thương ở gan).
• Phải dùng thận trọng ribavirin uống ở người có bệnh sử rối loạn tâm thần, đặc biệt khi bị trầm cảm nặng. Khi phối hợp với interferon – 2b, phải chú ý phát hiện trầm cảm.
• Trước khi dùng thuốc uống, phải theo dõi thiếu máu có thể xuất hiện, phải xét nghiệm máu (đếm tế bào, công thức bạch cầu, tiểu cầu, thời gian máu đông), làm lại vào tuần điều trị thứ 2 và thứ 4; sau đó được làm định kỳ tuỳ theo tình trạng lâm sàng.
• Dùng thuốc dưới dạng khí dung phải chú ý không để thuốc khuếch tán ra không khí xung quanh, phải theo dõi xem thuốc có bị kết tủa trong máy thở. Thuốc hít không thể thay thế được liệu pháp hỗ trợ hô hấp và bù dịch ở trẻ nhỏ bị suy hô hấp nặng.
• Thời kỳ mang thai
  • Ribavirin độc với thai và gây quái thai. Không được dùng cho phụ nữ mang thai. Trước khi cho phụ nữ dùng thuốc phải xét nghiệm chắc chắn không mang thai. Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ phải dùng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong thời gian điều trị và trong 6 tháng sau khi đã ngừng thuốc. Trong thời gian này phải đều đặn kiểm tra hàng tháng để phát hiện có thai hay không. Nếu có thai trong thời gian điều trị hoặc trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc thì phải thông báo cho người bệnh biết về nguy cơ gây quái thai của thuốc.
  • Người chồng được điều trị bằng ribavirin cũng phải áp dụng các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và trong 6 - 7 tháng sau khi ngừng thuốc.
  • Nhân viên y tế mang thai hoặc có thể có thai, nếu tiếp xúc với người bệnh được điều trị bằng ribavirin qua mặt nạ hoặc lều oxygen cần phải chú ý và có cách để tránh hít phải ribavirin. Nếu cần thiết thì phải tạm chuyển công việc.
• Thời kỳ cho con bú
  • Chưa rõ thuốc có được bài tiết trong sữa hay không. Để tránh tác dụng phụ của thuốc lên trẻ đang bú, không dùng cho phụ nữ cho con bú. Nếu đang cho con bú thì phải thôi không cho bú trước khi bắt đầu dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

• Qua đường hít, tác dụng không mong muốn phổ biến nhất bao gồm các tác dụng về hô hấp và tim mạch, nhưng cũng ít xảy ra. Chưa xác định được mối liên quan giữa các tai biến nặng ở trẻ bị suy hô hấp nặng và thuốc.
• Qua đường uống, tác dụng không mong muốn chủ yếu khi phối hợp ribavirin với interferon alpha - 2b để điều trị viêm gan C mạn tính. Tuy phối hợp này được dung nạp tốt, khoảng 19% người chưa điều trị interferon alpha – 2b và 6% người đã được điều trị nhưng bị tái phát phải điều trị bằng phối hợp đó đã phải ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn. Nhiễm độc huyết học (như thiếu máu huyết tán) là một trong những tác dụng không mong muốn  chính và khoảng 10% người điều trị bằng phối hợp thuốc đã có các tai biến về tim và hô hấp do thiếu máu.
• Tác dụng không mong muốn đặc biệt do đường hít:
  • Thường gặp, ADR > 1/100
    • Suy hô hấp nặng lên.
  • Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
    • Viêm phổi do vi khuẩn.
  • Hiếm gặp, ADR <1/1000
    • Thiếu máu và thiếu máu huyết tán
• Tác dụng không mong muốn đặc biệt do uống (thường phối hợp với interferon alpha-2b):
  • Thường gặp, ADR > 1/100
    • Toàn thân: Nhức đầu, mệt mỏi, run, sốt, triệu chứng giả cúm, nhược cơ, giảm cân.
    • Máu: Giảm hemoglobin, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, sưng hạch.
    • Tiêu hoá: Buồn nôn, chán ăn, ỉa chảy, đau bụng, nôn, khô miệng, táo bón, trướng bụng, chảy máu lợi, viêm loét miệng, viêm tuỵ.
    • Tuần hoàn: Nhịp tim nhanh, huyết áp tăng hoặc hạ.
    • Cơ - xương: Đau cơ, đau khớp, đau cơ vân.
    • Thần kinh: Loạn cảm, cơn bốc hoả, lú lẫn, tăng cảm giác, chóng mặt.
    • Tâm thần: Trầm cảm, dễ bị kích thích, mất ngủ, lo âu, giảm tập trung, dễ xúc cảm.
    • Da - lông: Rụng tóc, ngứa, da khô, nổi mẩn, nổi ban, tăng tiết mồ hôi.
    • Hô hấp: Viêm họng, viêm mũi, xoang, ho, khó thở, đau ngực.
    • Giác quan: Rối loạn vị giác và thị giác, ù tai, giảm thính lực.
    • Nội tiết - sinh dục: Rối loạn kinh nguyệt, thiểu năng hoặc cường năng giáp, giảm ham muốn tình dục.
    • Khác: Đãng trí, nhiễm nấm, nhiễm virus khác.
  • Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
    • Tâm thần: Ý tưởng tự sát, toan tính tự sát.
  • Hiếm gặp, ADR <1/100
    • Máu: Thiếu máu huyết tán.
    • Hô hấp: Co thắt phế quản (ở người có tiền sử hen, bị hội chứng thông khí tắc nghẽn dùng thuốc dạng khí dung), viêm phổi kẽ tiến triển nặng.
    • Mắt: Viêm màng tiếp hợp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Tuy nhà sản xuất đã đưa ra một số TDKMM, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc hít gây ra ít hoặc không gây ra nhiễm độc toàn thân.
• Khi dùng thuốc hít, để tránh làm suy hô hấp nặng lên, thầy thuốc phải thành thạo trong hồi sức để phát hiện khi máy thở bị tắc do thuốc lắng đọng trong máy, ống nội khí quản ... Tránh kéo dài biện pháp hít vì thuốc có thể tác động xấu đến màng hô hấp. Ribavirin uống cũng có thể gây khó thở, thâm nhiễm phổi, viêm phổi.
• Khi cho hít ribavirin ở người mắc tim bẩm sinh, cần chú ý đề phòng rối loạn nhịp tim.
• Thiếu máu rất ít xảy ra khi cho hít, nhưng 10% người bệnh uống ribavirin phối hợp với interferon alpha-2b đã bị thiếu máu. Thiếu máu thường xảy ra trong vòng 1 - 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị và ổn định vào tuần thứ 4. Hemoglobin trở lại trị số ban đầu trong vòng 4 - 8 tuần sau khi ngừng thuốc ribavirin. Nếu thiếu máu nặng, có thể phải truyền máu.
• Điều trị phối hợp ribavirin cùng interferon alpha-2b thường gây ra các tai biến tâm thần (mất ngủ, trầm cảm, cáu gắt, toan tính tự sát ...) ở 1% người bệnh có tiền sử hoặc không có tiền sử rối loạn tâm thần. Các tai biến này thường hết sau khi ngừng ribavirin và interferon alpha-2b. Tuy vậy, một số người bệnh có thể phải dùng thuốc an thần kinh và phải ngừng ribavirin vì interferon alpha-2b.

Liều lượng và cách dùng

• Cách dùng:
  • Dùng theo đường hít.
  • Phải dùng máy khí dung kiểu SPAG-2 do Nhà sản xuất cung cấp. Dung dịch ribavirin hít có thể cho bằng máy khí dung qua lều oxygen, hoặc qua mặt nạ. Cần phải đọc kỹ tài liệu hướng dẫn sử dụng máy SPAG-2 trước khi dùng. Khi dùng nồng độ khuyến cáo (20 mg/ml) chứa trong bình SPAG-2, nồng độ trung bình dung dịch trong thời gian 12 giờ khoảng 190 microgam/lít không khí.
  • Khi hô hấp hỗ trợ, có thể dùng máy thở áp lực hoặc thể tích kết hợp với máy khí dung SPAG-2. Liều lượng tương tự như khi không dùng máy thở. Nhưng phải chú ý không để thuốc kết tủa trong máy thở và ống đặt nội khí quản.
  • Cách 1 - 2 giờ/lần phải hút ống đặt nội khí quản và giám sát thường xuyên (cách 2 - 4 giờ/lần) áp lực phổi; màng lọc vi khuẩn phải thay luôn (cách 4 giờ/lần), dùng cột nước đo áp lực ...
  • Pha dung dịch để tiêm hoặc hít: Cho thêm ít nhất 75 ml nước vô khuẩn để tiêm hoặc hít (không có thêm thuốc khác) vào lọ chứa 6 g ribavirin, rồi chuyển vào bình chứa 500 ml của máy SPAG-2. Cho thêm nước vô khuẩn để tiêm hoặc hít (không có thêm thuốc khác) vào bình chứa để có thể tích cuối cùng là 300 ml để có nồng độ 20 mg/ml. Phun với tốc độ 12,5 lít/phút qua 1 mũ chụp (hood), mặt nạ, lều oxygen hoặc qua 1 ống nối vào máy thở, như vậy cung cấp khoảng 1,8 mg/kg/giờ cho 1 trẻ nhỏ tới 6 tuổi.
  • Dùng theo đường uống: Viên nang được uống ngày 2 lần, đúng giờ và không quan tâm đến bữa ăn.
  • Dùng theo đường tiêm: Không có thuốc tiêm sẵn. Phải pha từ bột dùng để hít. Cho 1 lượng nước vô khuẩn để tiêm (không có chất bảo quản hoặc thuốc khác) đủ để hoà tan 6 g bột trong lọ. Thêm dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5% để truyền tĩnh mạch trong vòng 15 - 20 phút.
• Liều lượng:
  • Nhiễm RSV đường hô hấp dưới nặng ở trẻ nhỏ:
    • Liều hít thông thường: Phun sương chứa 190 microgam/lít ribavirin cung cấp qua hood, lều, mặt nạ hoặc máy thở.
    • Thời gian điều trị: Theo nhà sản xuất ít nhất 3 ngày, nhưng không quá 7 ngày.
    • Viêm gan C mạn tính: Phối hợp ribavirin uống với interferon (3 - 5 triệu đơn vị quốc tế/lần, tuần tiêm 3 lần) hoặc peginterferon liều 1,5 microgam/kg/lần (tuần tiêm 1 lần).
  • Liều người lớn trên 18 tuổi:
    • < 65 kg     : 800 mg/ ngày, chia làm 2 lần (sáng, chiều)
    • 65 – 85 kg: 1000 mg/ngày, chia làm 2 lần (400 mg buổi sáng, 600 mg buổi chiều)
    • > 85 kg     : 1200 mg/ngày, chia làm 2 lần (600 mg buổi sáng, 600 mg buổi chiều)
  • Thời gian điều trị:
    • Người bệnh tái phát sau khi đã được điều trị interferon alpha-2b: 24 tuần (6 tháng)
    • Hiệu quả và độ an toàn của phối hợp này chưa được xác định khi điều trị kéo dài trên 6 tháng.
    • Người bệnh chưa điều trị interferon alpha-2b: 24 - 48 tuần (6 - 12 tháng)
    • Đến tuần 24, kiểm tra xem điều trị có đáp ứng không: Đo nồng độ ARN HCV huyết thanh. Nếu không có đáp ứng, ngừng thuốc vì điều trị thêm có nhiều khả năng không đạt kết quả.
    • Cúm (virus cúm A hoặc B): Thuốc hít. Phải điều trị sớm trong vòng 24 giờ đầu có triệu chứng cúm.
    • Phun sương chứa 190 microgam/lít, tốc độ 12,5 lít/phút: Bắt đầu 1 giờ sau khi nhập viện, kéo dài đến sáng hôm sau (tới 16 - 18 giờ). Tiếp tục trong 12 giờ mỗi ngày (3 lần, mỗi lần 4 giờ mỗi ngày) vào ngày thứ 2 và thứ 3, và trong 4 giờ ngày thứ 4 (cuối cùng).
  • Sốt Lassa:
    • Điều trị: Tiêm tĩnh mạch, liều nạp 30 mg/kg, tiếp theo liều tiêm tĩnh mạch 16 mg/kg cách 6 giờ/1 lần trong 4 ngày và sau đó cách 8 giờ/lần trong 6 ngày. Tất cả là 10 ngày.
    • Dự phòng: Người lớn có nguy cơ cao phơi nhiễm: Liều uống: 500 - 600 mg cách 6 giờ/lần trong 7 - 10 ngày.
    • Trẻ em: 6 - 9 tuổi: Uống 400 mg cách 6 giờ/lần trong 7 - 10 ngày.
    • 10 tuổi trở lên: Uống liều giống người lớn.
    • < 6 tuổi: Liều chưa xác định.

Tương tác thuốc

• Ribavirin ức chế sự phosphoryl hoá của zidovudin và của stavudin, sự ức chế tác dụng lẫn nhau in vitro này cũng có thể làm cho số lượng HIV trong máu tăng. Cần theo dõi nồng độ RNA của HIV trong máu bệnh nhân.
• Ribavirin có thể làm tăng các dẫn xuất phosphoryl hoá của các nucleosid thuộc typ purin (didanosin, abacavir) nên có thể làm tăng nguy cơ bị nhiễm acid lactic do các thuốc này gây ra. Tác dụng này có thể kéo dài do thời gian nửa đời của ribavirin dài.
• Ribavirin kết hợp với amphotericin: làm tăng các tác dụng phụ, tăng độc tính lên máu.
• Ribavirin kết hợp với didanosin: làm tăng nồng độ didanosin trong tế bào, tăng độc tính lên ty thể. Không nên kết hợp hai thuốc này.
• Ribavirin kết hợp với flucytosin, với ganciclovir, với hydroxyurê, với pentamidin, với pyrimethanin, với sulfadiazin, trimetrexat: làm tăng các tác dụng phụ, tăng độc tính lên máu.
• Ribavirin kết hợp với primaquin: làm tăng các tác dụng phụ.
• Ribavirin kết hợp với stavudin: làm tăng các tác dụng phụ, tăng độc tính lên ty thể. Không dùng kết hợp hai thuốc này.
• Ribavirin kết hợp với zidovudin: ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa của zidovudin để thành dạng có họat tính, làm tăng các tác dụng phụ. Không kết hợp hai thuốc này.
• Uống ribavirin cùng với một thuốc kháng acid có chứa magnesi, nhôm và simethicon làm giảm diện tích dưới đường cong của ribavirin.

Độ ổn định và bảo quản

• Bảo quản thuốc bột để pha cho khí dung, sương mù trong lọ kín, đặt nơi khô ráo ở nhiệt độ 15 - 25°C .
• Thuốc đã pha để dùng theo đường hít và để ở nhiệt độ phòng ổn định trong vòng 24 giờ. Phải vứt bỏ thuốc không dùng hết.
• Bảo quản viên nang trong tủ lạnh (2 – 8°C), ở nhiệt độ không quá 30°C.

Quá liều và xử trí

• Nhà sản xuất cho rằng cho tới thời điểm này chưa có trường hợp nào quá liều do hít ribavirin. Trong một thử nghiệm lâm sàng, một người bệnh đã tiêm 39 triệu đv interferon alpha-2b (13 mũi tiêm dưới da mỗi lần 3 triệu đơn vị) và uống 10 g ribavirin. Người bệnh đã được theo dõi trong 2 ngày; không thấy có tác dụng có hại nào trong thời gian này.
• Về bệnh sinh ở người, ribavirin tích luỹ trong hồng cầu và ở lại trong cơ thể hàng nhiều tuần hoặc lâu hơn sau khi dùng thuốc.
• Ở động vật quá liều gây chán ăn, ngủ lịm, yếu cơ, mệt lả, biểu hiện tiêu hoá như xuất huyết, ỉa chảy, nôn và chết.