Warfarin natri

Warfarin natri là gì?

• Warfarin natri là thuốc chống đông máu nhóm coumarin, tác dụng gián tiếp, dễ tan trong nước, do vậy có thể dùng tiêm hoặc uống.

----------------------------------------------------

Công dụng

• Bệnh tim dễ gây nghẽn mạch: Dự phòng các biến chứng huyết khối nghẽn mạch do rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), bệnh van hai lá (kèm rung nhĩ), van nhân tạo (nhất là van nhân tạo thế hệ đầu hoặc van cơ học).
• Nhồi máu cơ tim:
  • Dự phòng các biến chứng huyết khối nghẽn mạch do nhồi máu cơ tim biến chứng: Huyết khối nội tâm mạc, loạn năng thất trái nặng, loạn vận động thất trái gây tắc mạch, tiếp nối heparin.
  • Dự phòng nhồi máu cơ tim tái phát, trong trường hợp không dung nạp aspirin.
  • Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi cũng như dự phòng tái phát, tiếp nối heparin.
  • Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
  • Dự phòng cục máu đông trong cathete.

Liều dùng - Cách dùng

• Cách dùng:
  • Có thể uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Khi không uống được thuốc (nôn sau phẫu thuật) thì tiêm tĩnh mạch. Liều uống và liều tiêm tĩnh mạch đều giống nhau. Phải tiêm chậm và liên tục trong 1 - 2 phút vào một tĩnh mạch ngoại biên. Pha thuốc trong lọ chứa 5 mg warfarin với 2,7 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn để được một dung dịch chứa 2 mg warfarin/ml. Trước khi tiêm cần kiểm tra không được có vẩn đục, không biến màu. Sau khi pha, thuốc bền vững ở nhiệt độ phòng trong vòng 4 giờ. Bỏ thuốc đã pha dùng không hết. Hàng ngày phải uống thuốc đúng giờ quy định, ngày uống một lần và nên uống vào buổi chiều để có thể thay đổi liều lượng càng sớm càng tốt sau khi có kết quả INR. Nếu quên uống, liều quên phải uống ngay trong cùng ngày, càng sớm càng tốt. Không được uống hai liều vào ngày hôm sau để bù cho liều quên.
• Liều dùng:
  • Liều lượng warfarin phải được xác định cho từng người bệnh dựa vào INR (Tỷ số chuẩn hóa quốc tế) được khuyến cáo cho từng chỉ định điều trị gọi là liều cân bằng. Trong đa số trường hợp, INR đích cần tìm là 2,5 (nằm giữa 2 và 3).
  • Liều đầu tiên, bao giờ cũng là liều thăm dò, phải hết sức gần liều cần tìm dựa theo INR được khuyến cáo cho từng chỉ định điều trị. Liều bắt đầu thông thường là 5 mg, điều chỉnh theo kết quả INR. Không dùng liều tấn công. Đối với người đặc biệt có nguy cơ chảy máu (cân nặng dưới 50 kg, cao tuổi, suy gan), liều đầu tiên thông thường còn thấp hơn.
  • Trong khi điều trị bằng warfarin, nhất thiết phải theo dõi INR. Liều cân bằng được xác định bằng điều chỉnh liều ban đầu theo INR. Mỗi lần điều chỉnh, tăng giảm 1 mg.
  • Người cao tuổi: Liều đầu tiên phải rất thấp. Liều cân bằng trung bình ở người cao tuổi thấp hơn liều cân bằng ở người trẻ tuổi, thường bằng 1/2 - 3/4 liều.
  • Trẻ em: Kinh nghiệm dùng thuốc uống chống đông máu ở trẻ em còn hạn chế. Nếu có thể, tránh dùng warfarin cho trẻ dưới 1 tháng tuổi. Phải được dùng do các thầy thuốc có kinh nghiệm. Liều cân bằng trung bình để có INR giữa 2 và 3 phụ thuộc vào cả tuổi lẫn cân nặng.
  • Ở trẻ em dưới 3 tuổi và nhất là trước 12 tháng tuổi, liều trung bình được dùng cao hơn và thay đổi nhiều từ trẻ này sang trẻ khác so với trẻ nhiều tuổi hơn. Liều ban đầu khuyến cáo sau đây để có INR giữa 2 và 3 chỉ có tính chất hướng dẫn:
  • Liều ban đầu: 0,20 mg/kg/ngày, trong 2 ngày đầu đối với trẻ < 12 tháng tuổi, 12 tháng tuổi - 10 tuổi và 11 tuổi - 18 tuổi.
  • Liều cân bằng trung bình: 0,32 mg/kg/ngày cho trẻ < 12 tháng tuổi; từ 12 tháng tuổi - 10 tuổi: không có dữ liệu; 0,09 mg/kg/ngày, cho trẻ từ 11 tuổi - 18 tuổi.
  • Số lần dùng thuốc trong ngày (1 hoặc 2 lần mỗi ngày), theo dõi INR để điều chỉnh liều hàng ngày được thực hiện theo như người lớn. Một khi đã đạt được INR đích, khoảng cách giữa hai INR không được vượt quá 15 ngày. Ở trẻ em, những thay đổi trong chế độ ăn, tương tác thuốc, nhiễm khuẩn gian phát làm INR biến đổi rất nhiều. Ở trẻ dưới 3 tuổi, phải kể đến tính chất thay đổi nhiều của INR và những khó khăn khi dùng thuốc này (nôn chớ, trào ngược, kiểm tra dùng thuốc, lấy máu làm xét nghiệm nhiều lần).
  • Theo dõi INR và điều chỉnh liều:
    • Test sinh học được dùng là đo thời gian Quick biểu hiện bằng INR. Thời gian Quick cho phép thăm dò các yếu tố II, VII, X bị giảm do warfarin, còn yếu tố IX cũng bị giảm nhưng không thăm dò được.
    • INR (International Normalized Ratio), tỷ số chuẩn hóa quốc tế, là một cách biểu hiện thời gian Quick có tính đến độ nhạy của chất thử (thromboplastin) được dùng để làm test. Cách biểu hiện này làm giảm các biến đổi giữa các phòng xét nghiệm và cho phép theo dõi điều trị tốt hơn là tỷ lệ prothrombin cũ.
    • INR của người bình thường chưa điều trị các thuốc kháng vitamin K là 1.
    • Trong đại đa số trường hợp, INR giữa 2 và 3 có trị số đích 2,5 được tìm, có nghĩa là :
    • INR lý tưởng phải hướng đến là 2,5.
    • INR dưới 2 phản ánh chống đông máu chưa đủ.
    • INR trên 3 có nghĩa là chống đông máu quá mức.
    • Trong tất cả các trường hợp, INR trên 5 có nguy cơ cao gây chảy máu mạnh.
    • Tần suất kiểm tra sinh học: Kiểm tra đầu tiên phải làm trong vòng 48 giờ +/- 12 sau liều đầu tiên warfarin để phát hiện mẫn cảm cá nhân: Một INR trên 2 báo hiệu quá liều cân bằng và phải giảm liều. Kiểm tra lần 2 thực hiện tùy theo kết quả của INR đầu tiên, để đánh giá hiệu quả chống đông máu (tùy theo trường hợp, giữa 3 và 6 ngày sau liều đầu tiên). Các kiểm tra sau phải thực hiện cách nhau 2 - 4 ngày cho tới khi INR ổn định, sau đó, khoảng cách xa dần, tối đa 1 tháng. Cân bằng điều trị đôi khi phải mất vài tuần. Sau mỗi lần thay đổi liều, kiểm tra đầu tiên phải tiến hành 2 - 4 ngày sau khi đổi liều. Cách 4 - 8 ngày phải kiểm tra lại cho tới khi ổn định.
  • INR có thể ghi vào sổ theo dõi điều trị của người bệnh.
    • Tiếp nối liệu pháp heparin: Do tác dụng của warfarin chậm, nên phải duy trì heparin với liều không thay đổi suốt thời kỳ cần thiết, nghĩa là cho tới khi INR nằm trong vùng điều trị tìm kiếm trong 2 ngày liền. Trong trường hợp giảm tiểu cầu do heparin, không nên cho sớm warfarin ngay sau khi ngừng heparin, vì có nguy cơ tăng đông máu do giảm sớm protein S (chống đông máu). Các thuốc kháng vitamin K chỉ chỉ định sau khi cho các kháng thrombin (danaparoid hoặc hirudin).

Chống chỉ định

• Mẫn cảm đã biết với warfarin hoặc với các dẫn chất khác của coumarin hoặc với một thành phần nào của thuốc.
• Tình trạng dễ xuất huyết (như chảy máu ở đường tiêu hóa, hô hấp hoặc tiết niệu sinh dục; phình mạch; xuất huyết não; sau khi chọc tủy sống và các thủ thuật chuẩn đoán hoặc điều trị khác có khả năng gây chảy máu nặng; tiền sử tạng xuất huyết); mới phẫu thuật ở mắt hoặc hệ thần kinh trung ương; gây tê phong bế lớn ở vùng thắt lưng hoặc phẫu thuật lớn.
• Tăng huyết áp ác tính hoặc chưa kiểm soát được.
• Viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng tim, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp.
• Tiền sử bị hoại tử do warfarin.
• Người bệnh không tuân thủ dùng thuốc.
• Nghiện rượu.
• Tiền sử dễ bị ngã, người bệnh cao tuổi, tâm thần, không kiểm soát được.
• Tiền sản giật /sản giật; dọa sảy thai, mang thai (trừ mang van nhân tạo cơ học).
• Suy gan nặng.

Lưu ý khi sử dụng

• Trước khi quyết định điều trị bằng warfarin, phải đặc biệt chú ý đến nhận thức của người bệnh vì có những ràng buộc phải thực hiện khi điều trị, như phải tuân thủ uống thuốc đều đặn, đúng giờ, không được quên; phải thực hiện đều đặn xét nghiệm về máu (INR), phải cảnh giác đối với các thuốc phối hợp có thể làm mất cân bằng điều trị. Phải có sổ theo dõi cho người bệnh.
• Phải đặc biệt theo dõi những tháng đầu điều trị, nhất là thời gian mới xuất viện về nhà, vì nguy cơ chảy máu cao.
• Trong khi đang điều trị thấy có chảy máu, cần loại trừ quá liều bằng cách làm INR.
• Phải rất thận trọng đối với người cao tuổi vì thường có nhiều bệnh kết hợp nên thường dùng nhiều thuốc kết hợp, dễ ngã, dễ quên liều và uống nhầm liều. Nguy cơ quá liều, đặc biệt lúc đầu điều trị, phải đặc biệt theo dõi.
• Trong trường hợp suy thận nặng, tránh dùng, nếu dùng, liều đầu tiên phài cho thấp hơn và theo dõi INR nhiều lần hơn. Liều cũng phải điều chỉnh phù hợp và tăng cường theo dõi khi bị suy gan, giảm protein huyết hoặc mắc thêm nhiễm khuẩn.
• Trong trường hợp phẫu thuật hay làm thủ thuật, tùy theo nguy cơ của bản thân huyết khối và nguy cơ xuất huyết, cần cân nhắc vẫn tiếp tục dùng thuốc chống đông và duy trì INR trong vùng điều trị thường ngày (2 - 3) và cầm máu tại chỗ hoặc tạm ngừng thuốc chống đông 3 - 4 ngày trước can thiệp, kèm theo dõi INR. Can thiệp khi INR < 1,5 và sau đó cho điều trị lại warfarin trong thời kỳ hậu phẫu và có thể dùng heparin mỗi khi INR < 2
• Trong trường hợp phải phẫu thuật bụng cấp cứu, ngay cả phẫu thuật chỉnh hình, hoặc INR mong muốn vẫn cao hơn 2 tối hôm trước khi can thiệp, cho một liều nhỏ vitamin K1 (1 mg uống, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch) cho phép ngay ngày hôm sau có được INR < 1,8. Trong trường hợp cấp cứu cần phải can thiệp rất nhanh, dùng dung dịch đậm đặc yếu tố phụ thuộc vitamin K (Kaskadil).
• Trong một số trường hợp có nguy cơ huyết khối cao, chẳng hạn trường hợp tai biến huyết khối dưới một tháng, cho ngừng warfarin và theo dõi INR và cho heparin tĩnh mạch hoặc dưới da ngay khi INR < 2. Can thiệp có thể thực hiện sau khi ngừng heparin. Sau can thiệp lại cho rất nhanh trở lại heparin tĩnh mạch và kéo dài cho tới khi dùng warfarin đạt được INR > 2.
• Trong khi dùng warfarin, tránh tiêm bắp vì có nguy cơ tụ máu.
• Trong trường hợp thiếu hụt bẩm sinh đã biết về protein C hoặc S, dùng warfarin bao giờ cũng phải dùng heparin hỗ trợ và trong trường hợp thiếu nhiều protein C (< 20%), truyền dung dịch đậm đặc protein C.
• Cung cấp vitamin K trong chế độ ăn phải đều đặn để không làm rối loạn cân bằng của INR. Một số thức ăn giàu vitamin K: Cà chua, rau diếp, cải bắp, súp lơ.

Tác dụng không mong muốn

• Thường gặp, ADR > 1/100
  • Chảy máu.
• Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
  • Tiêu hóa: Ỉa chảy.
  • Da: Ban đỏ.
  • Bộ phận khác: Rụng tóc.
• Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
  • Tuần hoàn: Viêm mạch.
  • Da: Hoại tử khu trú, có thể liên quan đế thiếu hụt bẩm sinh protein C hoặc S.
  • Gan: Tổn thương.

Tương tác thuốc

• Các thuốc có khả năng tương tác với các thuốc kháng vitamin K rất nhiều. Nếu bắt đầu một điều trị khác hoặc thay đổi hoặc loại bỏ điều trị, cần thiết phải kiểm tra INR 3 - 4 ngày sau mỗi lần thay đổi
• Chống chỉ định phối hợp:
  • Acid acetylsalicylic (aspirin liều cao) đường toàn thân: Tăng tác dụng thuốc chống đông máu uống và có nguy cơ chảy máu (ức chế kết tập tiểu cầu và với liều cao, đẩy thuốc uống chống đông máu ra khỏi mối liên kết với protein huyết tương).
  • Thuốc chống viêm không steroid pyrazol: Tăng nguy cơ chảy máu do thuốc uống chống đông máu (ức chế chức năng tiểu cầu và kích ứng niêm mạc dạ dày tá tràng do các thuốc chống viêm không steroid).
  • Miconazol (đường toàn thân và gel bôi miệng): Chảy máu không nhìn thấy đôi khi có thể trở thành nặng. Cơ chế: Tăng dạng tự do lưu hành trong máu và ức chế chuyển hóa thuốc uống chống đông máu.
  • Millepertuis (đường uống, chất kích thích enzym) giảm nồng độ thuốc uống chống đông máu trong huyết tương, có nguy cơ giảm hiệu quả, thậm chí mất tác dụng, hậu quả đôi khi nặng (tai biến huyết khối). Trong trường hợp kết hợp tình cờ, không ngừng đột ngột millepertuis nhưng kiểm tra INR trước và sau khi ngừng millepertuis.
  • Tamoxifen: Nguy cơ tăng tác dụng chống đông máu và nguy cơ chảy máu.
  • Tác dụng của warfarin có thể tăng lên khi dùng với: Acetaminophen, allopurinol, amiodaron, amitriptylin/nortriptylin, androgen steroid làm đồng hóa, atanazavir, azapropazon, bezafibrat, cefamandol, cloral hydrat, cloramphenicol, cimetidin, clofibrat, co-trimoxazol, danazol, dextropropoxyphen, dextrothyroxin, dipyridamol, erythromycin, feprazon, glucagon, latamoxef, metronidazol, miconazol, neomycin, oxyphenbutazon, phenformin, phenylbutazon, phenyramidol, quinidin, salicylat, sulfonamide (ví dụ: Sulfaphenazol, sulfinpyrazon), tamoxifen, tolbutamid và triclofos, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, urokinase, vitamin E, vắc xin cúm.
  • Tác dụng của warfarin có thể tăng lên hoặc giảm đi bởi: Phenytoin, ACTH, corticoid.
  • Tác dụng của warfarin có thể giảm khi dùng với rượu (nghiện rượu), aminoglutethimid, barbiturat, carbamazepin, ethclorvynol, glutethimid, griseofulvin, dicloralphenazon, methaqualon, primidon, rifampicin, thuốc ngừa thai loại uống chứa oestrogen, spironolacton, sucralfat, vitamin K, darunavir, dicloxacilin, lopinavir, mercaptopurin, nafcillin, ritonavir.
  • Củ hành, tỏi, gingko biloba.

Tương kỵ

• Không thêm bất kỳ một chất nào vào dung dịch tiêm warfarin. Dung dịch tiêm warfarin natri tương kỵ với adrenalin hydroclorid, amikacin sulfat, metaraminol tartrat, oxytocin, promazin hydroclorid, tetracyclin hydroclorid, vancomycin hydroclorid.

Phụ nữ có thai và cho con bú

• Thời kỳ mang thai
  • Liệu pháp chống đông máu được dùng trong thời kỳ mang thai để phòng và điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch hoặc ở người bệnh mang van tim nhân tạo cơ học, để phòng và điều trị nghẽn mạch toàn thân. Chống đông máu (bằng heparin hoặc một heparin trọng lượng phân tử thấp) cũng được dùng phối hợp với aspirin để dự phòng mất thai ở nữ có kháng thể kháng phospholipid và đã có tiền sử mất thai trước. Nếu cần phải dùng liệu pháp chống đông máu cho người mang thai, thường được khuyến cáo dùng heparin không phân đoạn hoăc heparin trọng lượng phân tử thấp, vì các thuốc này không qua nhau thai. Tuy vậy, ít nhất có một heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin) có liên quan với tử vong mẹ và thai nhi ở một số người mang thai mang van tim nhân tạo được dự phòng huyết khối bằng heparin trọng lượng phân tử thấp này.
  • Warfarin thường chống chỉ định dùng khi mang thai. Warfarin và các chất chống đông máu thuộc nhóm coumarin qua được hàng rào nhau thai và gây loạn dưỡng sụn xương có chấm vôi, chảy máu và thai chết lưu. Warfarin còn làm tăng nguy cơ xuất huyết ở người mẹ trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.
  • Có nhiều chứng cứ cho thấy warfarin chỉ gây bệnh cho phôi khi dùng giữa tuần 6 - 12 thai kỳ và thuốc có thể không gây bệnh cho phôi nếu tránh dùng warfarin trong 6 tuần đầu thai kỳ. Warfarin được khuyên tránh dùng trong các tuần 6 - 12 thai kỳ và gần thời gian đủ tháng (để tránh chống đông máu ở thai nhi). Người bệnh nữ phải cho thầy thuốc biết có dự định mang thai hay không. Nếu mang thai trong khi đang dùng warfarin, phải biết có nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Nếu phụ nữ uống thuốc chống đông máu lâu dài vẫn muốn có thai, có 2 lựa chọn: 1/ làm test có thai thường xuyên, nếu thấy có thai, thay thế bằng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp. 2/ thay thế warfarin bằng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp trước khi có thai. Lựa chọn thứ nhất thường được ưa dùng vì thuận tiện và cũng tỏ ra an toàn. Lựa chọn hai an toàn hơn đối với thai nhi nhưng người mẹ phải tăng thời gian tiếp xúc với heparin và do đó tăng nguy cơ bị loãng xương do heparin.
• Thời kỳ cho con bú
  • Warfarin không bài tiết qua sữa mẹ nên dùng được cho người cho con bú.

Quá liều

• Xử trí quá liều trong khi điều trị warfarin, phải dựa vào nửa đời của từng biệt dược, chỉ định (đặc biệt trường hợp van tim cơ học, tránh điều trị nhanh quá) và các đặc điểm riêng của người bệnh (tuổi, nguy cơ chảy máu…). Các biện pháp xử lý phải từ từ để tránh gây nguy cơ huyết khối.
• Xử lý phụ thuộc vào INR và các dấu hiệu chảy máu nếu có:
  • Nếu INR trên vùng điều trị nhưng dưới 5 và nếu người bệnh không xuất huyết hoặc không cần phải can thiệp nhanh trước khi phẫu thuật: Bỏ liều sau. Ngay khi INR mong muốn đạt được, cho lại warfarin với liều thấp hơn. Nếu INR rất gần với INR mong muốn, giảm trực tiếp liều hàng ngày, không bỏ thuốc.
  • Nếu INR > 5 nhưng < 9 và người bệnh không có biểu hiện xuất huyết ngoài rất ít (chảy máu lợi, mũi do kích thích): Nếu không có yếu tố nguy cơ chảy máu, bỏ 1 hoặc 2 lần uống thuốc, đo nhiều lần hơn INR và cho uống lại với liều thấp hơn ngay khi đạt được INR mong nuốn. Nhưng nếu người bệnh có các nguy cơ xuất huyết khác, bỏ 1 lần thuốc và cho vitamin K: Hoặc uống 1 - 2,5 mg hoặc truyền tĩnh mạch chậm 0,5 - 1 mg trong 1 giờ.
  • Nếu INR > 9, không xuất huyết, bỏ 1 lần thuốc và cho vitamin K: hoặc cho uống 3 - 5 mg hoặc cho truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ, như vậy cho phép làm giảm INR trong 24 - 48 giờ, sau đó cho lại warfarin với liều thấp hơn. Theo dõi thường xuyên INR và nếu cần cho lại vitamin K.
  • Nếu cần phải điều trị nhanh trong trường hợp xuất huyết nặng hoặc quá liều nặng warfarin (thí dụ INR > 20), tiêm tĩnh mạch chậm vitamin K một liều 10 mg, kết hợp tùy theo tính chất cấp cứu với huyết tương tươi đông lạnh hoặc với dung dịch đậm đặc yếu tố phụ thuộc vitamin K (kasskadil). Vitamin K có thể cho lặp lại cách nhau 12 giờ.
  • Sau điều trị bằng vitamin K liều cao, phải mất một thời gian để warfarin có tác dụng trở lại. Nếu phải điều trị warfarin lại, phải tính đến giai đoạn chuyển tiếp bằng heparin.
  • Nếu ngộ độc ngẫu nhiên ngoài điều trị warfarin, mức độ ngộ độc phải được đánh giá dựa vào mức INR và có biến chứng xuất huyết không. INR phải được thực hiện nhiều ngày liên tiếp (2 - 5 ngày), phải tính đến nửa đời kéo dài do warfarin được hấp thu.
  • Ngay khi INR thay đổi, vitamin K có thể điều chỉnh tác dụng chống đông máu.